二十年前，心臟病專家和幹細胞科學家皮耶羅·安維薩發表了一篇令人興奮的論文。當時他是瓦爾哈拉紐約醫學院的著名研究員，他在小鼠身上的資料表明，受傷的心臟可以在來自骨髓的幹細胞的幫助下再生1——這與普遍的看法相反。
心肌梗塞，俗稱心臟病發作，剝奪了心肌細胞的氧氣，導致它們死亡。人體心臟透過在受損肌肉上形成疤痕組織來反應。但是，這些重建區域的泵血能力不如以前。隨著時間的推移，這可能導致心力衰竭——特別是如果隨後發生其他心臟病發作。安維薩研究工作的意義是明確的：幹細胞透過其生長和增殖，有可能逆轉心臟病發作造成的損害，從而預防心力衰竭。
但是，其他試圖複製這些小鼠研究的研究人員發現自己做得不夠。關於偽造結果的指控最終開始浮出水面，安維薩當時已加入哈佛醫學院和馬薩諸塞州波士頓的布萊根婦女醫院，並於 2015 年被迫離職。兩年後，布萊根婦女醫院向美國政府支付了 1000 萬美元，以解決關於安維薩及其同事使用欺詐性資料申請聯邦資助的指控。哈佛大學在 2018 年進行的一項調查要求撤回安維薩的 31 篇論文。
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倫敦帝國理工學院的研究心臟病專家邁克爾·施耐德說，這一事件削弱了曾經圍繞幹細胞療法研究的熱情。“這場爭議、公開的科學不端行為以及反對安維薩主張的證據，普遍地給該領域蒙上了陰影，”他承認。這很不幸，因為許多其他幹細胞科學家正在進行合法的研究。
與此同時，另一種心臟修復策略已經出現，其靈感來自與人類不同，可以在創傷後重新生長心肌的物種。研究人員正在尋求更多地瞭解斑馬魚 (Danio rerio) 心臟在自我修復時產生的分子——並正在研究含有相同物質的注射藥物是否也能產生修復效果。
現在的問題是，究竟是幹細胞、小分子藥物還是兩者的結合，才能實現說服心臟自我修復而不是形成疤痕的目標。
思想的演變
在安維薩醜聞之後，幹細胞領域的重要思想發生了演變。2019 年的一篇文獻綜述指出，較新的研究傾向於表明，幹細胞療法的最顯著影響來自細胞分泌的物質，而不是它們的增殖2。“經過多年的工作，我們發現，當我們將細胞輸送到心臟時，替換受損細胞的好處只是次要的，”該綜述的作者，紐約州奧爾巴尼醫療中心的內科專家賈瓦里亞·泰赫澤布說。她解釋說，真正的再生工作發生在細胞產生生長因子時，而生長因子反過來透過減少炎症和刺激新心肌的發育來影響心臟修復。
這意味著幹細胞療法與藥物策略有一些相似之處——本質上，這歸結為幹細胞分泌的分子與直接注射的分子。但它們也有重要的差異。
首先，幹細胞療法的部分益處可能仍然來自細胞的增殖，即使這種額外的好處相對較小。其次，對於幹細胞注射後產生的物質幾乎沒有控制，而特定分子可以以已知劑量給藥。最後，擴大規模和交付這兩種療法的後勤工作將非常不同。
2020 年發表的一項研究透過觀察梗塞小鼠心臟中發現的蛋白質的結構完整性，展示了幹細胞產生的分子的重要性3。科學家們在八隻成年小鼠身上人為地誘發了心臟病發作。四周後，他們向一半的齧齒動物注射了幹細胞。再過四周後，取出它們的心臟，並用一系列緩衝溶液和化學試劑清洗，以提取蛋白質，然後進行分析。“我們基本上對心臟中的每一種蛋白質進行了大規模掃描，”該研究的主要作者安德烈·特爾齊克說。作者能夠識別出近 4,000 種蛋白質，並表明心臟病發作扭曲了其中 450 種蛋白質的結構。但是，透過幹細胞療法，這個數字降至 283。
“蛋白質是使我們心臟正常工作的內在組成部分，當心髒患病時，它們會受到損害，”特爾齊克說，他也是明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所再生醫學中心的主任。“這些幹細胞分泌治療訊號的能力可能是我們觀察到的關鍵因素。”
所有細胞和組織都在透過分子訊號相互告知它們需要什麼以及它們是否處於壓力之下。“當你在心臟病發作中失去一大塊細胞時，你就失去了一部分對話，”華盛頓大學西雅圖分校實驗病理學家兼幹細胞和再生醫學研究所所長查爾斯·默裡解釋說。他解釋說，注射的幹細胞可能透過分泌訊號分子和救援分子來填補缺失的對話。
斑馬魚 (Danio rerio) 可以在受傷後再生其心臟組織。圖片來源：Slowmotiongli/Getty
儘管這聽起來令人鼓舞，但幹細胞療法方法仍有一些部分需要改進。在 2018 年的一項研究中，默裡及其同事將大約 7.5 億個心肌細胞移植到經歷過嚴重心臟病發作的獼猴體內4。干預後一個月，它們心臟泵出的血液量增加了 10.6%，而對照組僅為 2.5%。這種優勢在三個月後仍然存在，但五隻接受幹細胞治療的猴子中有一隻出現了心律失常。心律失常的發生以前在小動物研究中沒有觀察到，但它是心臟病發作的已知併發症。儘管如此，研究人員認為這可能是幹細胞輸注的潛在副作用。“顯然，這在統計學上並不顯著，但常識促使我們將此歸類為治療併發症，”默裡說。
除了安全問題外，幹細胞療法還受到實用性問題的困擾。“想象一下一個實驗室，裡面有所有這些細胞培養瓶，你必須在其中培養數百萬個細胞才能產生單次劑量，”特爾齊克說。“現在想象一下成千上萬的患者。做好準備是一項艱鉅的工作，特別是如果你想快速干預的話。你沒有時間來建立供應。”
小分子藥物和魚
這就是為什麼有些人認為心臟再生的希望在於其他方面的原因之一。“幹細胞療法已經花費了大量的時間和金錢，給患者帶來了虛假的希望——到目前為止，臨床結果在很大程度上令人失望，”英國牛津大學心血管科學家保羅·萊利說。萊利正在研究將特定分子插入心臟是否可能更有效。
人類的心臟無法自行再生，但其他動物確實具有這種能力。例如，斑馬魚可以在去除高達 20% 的心臟後重新生長心臟。新生小鼠也可以再生心臟組織。觀察這些動物的分子途徑可能會使人類也獲得類似的結果。
研究表明，在斑馬魚心肌梗塞後，心外膜——包裹心肌的膜——產生分子訊號，這些訊號可能會啟動肌肉細胞再生5。希望是，操縱人類心外膜可以產生相同的治療效果。“我們可能可以採取一些方法，用小分子或藥物靶向心髒中存在的細胞，這可能會引發修復和再生，”萊利說。
早在 2011 年，萊利及其同事就表明這在理論上是可能的6。他們在誘發梗塞前一週每天用一種名為胸腺素 β4 的蛋白質預處理成年小鼠，發現這些小鼠能夠產生新的心肌。這為先發制人的療法提供了一個路線圖。“如果一個人患心臟病發作的風險很高”，萊利說，“那麼可以想象建議他們採取啟動或預防性治療，這可能會抵消事件的發生，但這並不是我們正在尋找的在心臟病發作後恢復受損組織的靈丹妙藥。”在後來的研究中，萊利已經表明，除胸腺素 β4 外的其他蛋白質也可能在刺激心外膜再生心臟中發揮作用7。
顯而易見，藥物途徑為擴大規模提供了更清晰的前景——但這種方法背後的科學更新，而且尚未在人體中進行任何臨床試驗。“幹細胞的優勢在於其背後的工作體系，”泰赫澤布說。
可能是幹細胞療法首先獲得政府批准，但一旦科學和研究有時間趕上，藥物就會超越它們。“當我們最終在分子方面取得進展時，也許我們可以說幹細胞已經成為過去，”泰赫澤布說。“但在那之前，我們應該繼續追求它們的潛力。”
默裡呼應了這種觀點，他認為來自兩個陣營的發現最終都可能對每個人的研究有所幫助。“我們需要一個擁有思想競爭的生態系統，只要一切都公開出版，我們就會弄清楚，”他說。“這是更好的方法，而不是說我的想法比你的想法更好。”
本文是《自然瞭望：心臟健康》的一部分，這是一份編輯上獨立的增刊，由第三方提供財政支援。有關此內容。
參考文獻
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