1964年11月一個晴朗的早晨，加拿大皇家海軍的斯科特角號從新斯科舍省的哈利法克斯啟航，開始為期四個月的探險。由已故的斯坦利·斯科里納（Stanley Skoryna）帶領，這位進取的麥吉爾大學教授率領一支由38名科學家組成的團隊前往復活節島，這是一塊從智利以西2200英里的太平洋中突出的火山岩點。當時正在計劃在這個以神秘巨型人頭像雕塑聞名的偏遠島嶼上修建機場，該團隊希望在島嶼很大程度上未受現代文明影響之前，研究當地居民、植物和動物。
島民熱情歡迎了斯科里納的團隊，該團隊帶回了數百種植物和動物標本，以及所有949名居民的血液和唾液。但一試管泥土被證明是最大的收穫：它含有一種細菌，這種細菌產生一種具有驚人特性的防禦性化學物質——延長不同物種壽命的能力。
現在，幾個研究小組已經證明，這種名為雷帕黴素的化學物質可以將實驗小鼠的最大壽命提高到超過未治療動物的水平。有時，根據顯示平均壽命增加的資料，會做出可疑的抗衰老宣告，抗生素或其他減少過早死亡但與衰老無關的藥物可以實現平均壽命的增加。相比之下，最大壽命的增加（通常衡量為壽命最長的10%人口的平均壽命）是延緩衰老的標誌。沒有任何其他藥物令人信服地延長了任何哺乳動物親屬的最大壽命——這是老年學界期待已久的突破。因此，在小鼠身上取得的成功對於研究衰老以及如何減輕其影響的科學家來說，是一個改變遊戲規則的事件。老年學家非常希望找到一種簡單的干預措施來延緩衰老，不僅僅是為了延長壽命，而是因為減緩衰老將是一種廣泛的方式，可以延緩或減緩我們變老過程中發生的許多問題的發展，從白內障到癌症。
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多年來，老年學家發現抗衰老化合物的希望一直像坐過山車一樣。隨著延長動物最大壽命的基因突變的發現，以及關於熱量限制如何在許多物種中產生相同效果的新見解，樂觀情緒上升。然而，儘管這些進展充滿希望，但並未揭示出任何可以延長哺乳動物壽命極限的藥物。雖然熱量限制，即營養充足的近乎飢餓的飲食，既可以做到這一點，又可以延緩小鼠的癌症、神經退行性變、糖尿病和其他與年齡相關的疾病，但對於大多數凡人來說，嚴格的節食並不是一種可行的延緩衰老的方法。
2006年，白藜蘆醇，紅酒中著名的成分，可以在小鼠身上覆制熱量限制的一些效果，當它被證明可以阻止高脂飲食對齧齒動物的縮短壽命的後果時，似乎有可能突破障礙。但這種被認為作用於稱為sirtuins的酶的物質，後來未能延長餵食正常飲食的小鼠的最大壽命。當2009年中期宣佈雷帕黴素的結果時，令人失望的景象突然再次變得光明起來。三個實驗室聯合報告稱，當時已知雷帕黴素可以抑制細胞生長，在由美國國家老齡研究所贊助的三項平行實驗中，雷帕黴素將小鼠的最大壽命延長了約12%。更重要的是，令老年學家驚訝的是，該藥物使老年小鼠的平均存活時間延長了三分之一，而這些小鼠被認為因衰老而受損太嚴重而無法產生反應。
雷帕黴素在哺乳動物中打破壽命障礙，引起了人們對一個存在了十億年的機制的關注，該機制似乎調節小鼠和其他動物的衰老，並且很可能在人類中也發揮相同的作用。其主要部件是一種稱為TOR（雷帕黴素靶蛋白）的蛋白質，以及作為該蛋白質藍圖的基因。TOR現在是老年學和應用醫學領域密切關注的主題，因為越來越多的動物和人體研究表明，抑制哺乳動物版本（mTOR）在細胞中的活性可以降低主要與年齡相關的疾病的風險，包括癌症、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌退行性變、2型糖尿病、骨質疏鬆症和黃斑變性。潛在益處的多樣性意味著，如果能夠找到安全可靠地靶向mTOR的藥物，它們可能被用於延緩人類的衰老過程，正如雷帕黴素顯然在小鼠和其他物種中所做的那樣——這種可能性對預防醫學具有深遠的影響。（不幸的是，雷帕黴素本身具有副作用，可能會阻止測試其是否能延緩人類衰老。）
對於作用於其他分子的藥物，特別是sirtuins，也做出了類似的預測。那麼mTOR有什麼不同呢？藥物透過作用於分子令人信服地延長了哺乳動物的最大壽命，這一發現意味著mTOR是哺乳動物衰老的中心，研究人員現在比以往任何時候都更接近找到減緩衰老過程的方法。“看起來[TOR]是當今最重要的，而且可能在未來十年內也是如此，”緬因州巴爾港傑克遜實驗室的老年學家凱文·弗魯基說，他是小鼠雷帕黴素研究的合著者。
TOR的故事
當斯科里納探險隊將其土壤樣本移交給當時位於蒙特利爾的艾爾斯特實驗室時，導致發現TOR對衰老影響的研究開始成形。自20世紀40年代以來，製藥研究人員一直在泥土中尋找抗生素，因此艾爾斯特的研究人員篩選了這些樣本，以尋找抗菌劑。
1972年，他們篩選出一種真菌抑制劑，並將其命名為雷帕黴素，因為復活節島在當地也被稱為拉帕努伊。艾爾斯特最初希望用它來治療酵母菌感染。但隨後，科學家們在細胞培養研究和動物免疫系統中探索其特性時發現，它可以阻礙免疫細胞的增殖，從而促使其開發用於預防移植器官的免疫排斥反應。1999年，雷帕黴素獲得美國食品和藥物管理局批准，用於接受腎移植的患者。在20世紀80年代，研究人員還了解到該藥物可以抑制腫瘤生長，自2007年以來，其兩種衍生物——輝瑞的坦西莫司和諾華的依維莫司——已獲批准用於治療各種型別的癌症。
生物學家發現雷帕黴素抑制酵母菌和人體細胞增殖的能力非常有趣——這表明該化合物抑制了一種生長調節基因的作用，該基因在酵母菌和人類之間數十億年的進化過程中得以保守。（細胞生長，體積擴大，當它們準備分裂和增殖時。）1991年，瑞士巴塞爾大學的邁克爾·N·霍爾和他的同事透過發現雷帕黴素抑制了兩個控制酵母菌生長的基因的作用，從而確定了古代靶點，他們將這兩個基因命名為TOR1和TOR2。三年後，包括哈佛大學的斯圖爾特·施賴伯和現在位於馬薩諸塞州劍橋市懷特黑德生物醫學研究所的大衛·薩巴蒂尼在內的許多研究人員，獨立分離出了哺乳動物的TOR基因。現在已知許多其他物種，包括蠕蟲、昆蟲和植物，都擁有控制細胞生長的TOR基因。
在整個20世紀90年代，研究人員更多地瞭解了該基因在細胞和整個身體中的作用——其中許多作用最終被證明與衰老有關。值得注意的是，他們發現該基因編碼一種酶，或催化蛋白，它在細胞質中與其他幾種蛋白質結合形成一個複合物，稱為TORC1，該複合物負責監督細胞中大量與生長相關的活動。雷帕黴素主要影響TORC1。一個不太瞭解的第二個複合物，稱為TORC2，也包含TOR酶。
這些團隊進一步證明，TOR是一種營養感測器。當食物充足時，其活性升高，促使細胞增加蛋白質的總體產量並分裂。當食物稀缺時，TOR平靜下來，由此導致的蛋白質總產量和細胞分裂的減少可以節省資源。與此同時，一種稱為自噬的過程會增強：細胞分解缺陷成分，如畸形蛋白質和功能失調的線粒體（細胞的能量中心），產生可以用作燃料或建築材料的副產品；新生小鼠在開始哺乳之前依賴自噬來供應能量。當食物返回時，TOR和自噬之間的蹺蹺板關係再次擺動：TOR活性升高，自噬減慢。
研究人員還發現，動物體內由TOR和胰島素引導的訊號通路是相互交織的；訊號通路是控制細胞活動的一系列分子相互作用。胰島素是餐後由胰腺釋放的激素，用於向肌肉和其他細胞發出訊號，從血液中吸收葡萄糖以獲取能量。但這並不是胰島素的全部作用。它是一種生長因子；它和相關的蛋白質都有助於加速TOR通路，這種行為有助於誘導全身細胞生長和增殖以響應營養攝入。在另一個對健康重要的特徵中，TOR和胰島素通路之間的連線包括一個負反饋迴路：刺激TOR會使細胞對胰島素訊號不太敏感。因此，長期暴飲暴食會過度啟用TOR，並使細胞越來越聽不見胰島素的訊號；反過來，這種胰島素“抵抗”會導致高血糖水平和糖尿病，也可能導致其他與年齡相關的疾病，如心臟問題。
除了營養不足外，TOR還會對細胞應激做出反應，包括低氧水平和DNA損傷。一般來說，當細胞感知到生存威脅時，TOR活性會降低。隨之而來的蛋白質生產和細胞增殖的減緩釋放了資源，以便細胞可以將這些資源用於DNA修復和其他防禦措施。果蠅研究表明，當蛋白質合成在這種紅色警報模式下得到廣泛抑制時，蛋白質製造也會發生轉變，從而導致關鍵線粒體成分的選擇性生產，可能有助於細胞使其能量系統恢復活力。毫無疑問，這種多方面的“應激反應”進化出來是為了幫助細胞應對惡劣條件，但也可能無意中使其更耐受時間的摧殘。
尋找衰老聯絡
關於TOR影響衰老的想法可以追溯到20世紀90年代中期的發現，表明營養匱乏的細胞透過降低TOR活性來減少生長。老年學家以前見過類似的情況：1935年，康奈爾大學營養學家克萊夫·麥凱表明，讓幼鼠節食至接近飢餓狀態會使它們生長緩慢並且異常長壽。此後，熱量限制被證明可以延長從酵母菌到蜘蛛再到狗等物種的最大壽命；初步證據表明，它也可能在猴子身上起作用，但迄今為止的資料尚不一致。在生命早期將正常熱量攝入量減少約三分之一通常可以將最大壽命提高30%到40%，顯然是透過推遲衰老的惡化；長期熱量限制研究中的老年恆河猴的年齡非常健康和年輕。
這種方法並非總是有效——在某些品系的實驗小鼠中，它實際上會縮短壽命——但越來越多的證據表明，熱量限制可以促進人類的健康衰老，就像它在猴子身上所做的那樣。因此，對於研究衰老的科學家來說，識別出能夠喚起熱量限制的效果而不會引起飢餓感的化合物是一個聖盃。
到21世紀初，研究人員對TOR的功能已經有了足夠的瞭解，懷疑抑制其在細胞中的影響可能模擬熱量限制。2003年，匈牙利研究員蒂博爾·韋萊在瑞士弗裡堡大學訪問時，領導了一項線蟲研究，提供了第一個證據表明抑制TOR可能對抗衰老：透過基因抑制線蟲中的TOR合成，他和他的同事將線蟲的平均壽命延長了一倍以上。一年後，加州理工學院的一項研究，由現在的加利福尼亞州諾瓦託市巴克衰老研究所的潘卡吉·卡帕希領導，證明抑制果蠅中的TOR活性也延長了它們的平均壽命，並保護它們免受富含營養飲食的後果，就像熱量限制所做的那樣。2005年，當時在華盛頓大學的布萊恩·肯尼迪和他的同事透過表明在酵母細胞中停用各種TOR通路基因可以延長壽命，從而強調了TOR和衰老之間的聯絡。
這些關於TOR的研究，以及其他研究，尤其引人入勝，因為它們表明抑制TOR不僅模擬了熱量限制，還模擬了已知可以延長壽命的突變基因。第一個這樣的“老年基因”大約在十年前在線蟲中被發現，其平均壽命和最大壽命因突變而翻倍，後來證明這些突變中斷了它們物種的胰島素訊號傳導版本。衰老以前被認為非常複雜，但透過改變單個基因就可以顯著延緩衰老，這一發現幫助使老年學成為熱門話題；除其他外，它表明人類衰老可能可以用藥物延緩。20世紀90年代末和21世紀初，各種小鼠老年基因的發現，包括那些阻止生長訊號的基因，包括胰島素和一種密切相關的激素，稱為胰島素樣生長因子1，進一步加強了這一觀點。2003年，一隻具有這種突變的小鼠創造了該物種的壽命記錄：接近五年。實驗小鼠通常壽命不到30個月。
你可能會認為TOR、熱量限制和老年基因之間的聯絡會激發一場測試雷帕黴素對哺乳動物壽命延長效果的激烈競賽。然而，阿拉巴馬大學伯明翰分校的老年學家史蒂文·奧斯塔德說，在21世紀初之前，哺乳動物衰老方面的專家“並沒有真正認真對待TOR”。原因是雷帕黴素被認為是免疫抑制劑；因此，長期給藥，人們普遍認為，對哺乳動物有毒。儘管如此，奧斯塔德在聖安東尼奧市德克薩斯大學健康科學中心巴爾肖普長壽與衰老研究所的特立獨行的同事澤爾頓·戴夫·夏普在研究了TOR文獻後，得出了不同的結論。2004年，他發起了一項關於慢性服用雷帕黴素的小鼠壽命的重大研究。
這項研究由美國國家老齡研究所資助，起初似乎進展不順利——在小鼠食物中配製藥物的困難將給藥的開始推遲到研究的齧齒動物20個月大時，相當於人類的60歲。奧斯塔德說，在那個時候，“沒有人——我的意思是真的沒有人——真正期望它會起作用。”事實上，即使是熱量限制也不能可靠地延長如此年老的動物的壽命。但在2009年，共同進行這項研究的三個老年學實驗室——巴爾肖普研究所的蘭迪·斯特朗、傑克遜實驗室的大衛·E·哈里森和密歇根大學的理查德·A·米勒——透過報告該藥物使老年雄性齧齒動物的預期壽命提高了驚人的28%，雌性齧齒動物提高了38%，與對照動物相比，創造了歷史。雌性的最大壽命增加了14%，雄性增加了9%。
在具有刺激作用的小鼠結果之後，其他結果突出了TOR在衰老中的重要性。現在，雷帕黴素已被證明在世界各地至少六個實驗室中延長了小鼠的壽命。研究還表明，它可以促進齧齒動物的健康衰老，延緩肝臟和心臟的退行性變化的發生，減緩與年齡相關的認知能力下降，阻止癌症並預防免疫功能喪失。最初在美國測試雷帕黴素的三家實驗室還報告說，在齧齒動物9個月大時開始給藥，其壽命延長幅度與20個月大時開始給藥大致相同——這表明雷帕黴素主要在中年後才產生益處，可能是因為這正是它所對抗的衰退主要發生的時候。
抑制TOR可以延長跨物種壽命的事實，現在就像分子渾濁的衰老周圍的燈塔一樣突出。然而，這種突出地位並不意味著其他與衰老相關的途徑對於壽命而言並不重要。事實上，老年學家越來越將熱量限制影響的途徑描繪成一個複雜的、多分支的網路，可以透過多種方式進行調整以促進健康衰老。該網路的組成部分包括胰島素相關酶和稱為FoxOs的蛋白質，它們啟用細胞中的應激反應。大量證據還表明，sirtuins有助於誘導熱量限制在哺乳動物中的益處，並且在某些情況下，可能參與TOR抑制。然而，在這一點上，TOR似乎是最接近網路中央處理器的東西，它整合各種輸入來控制衰老的速度，至少在各種動物物種中，也可能在人類中。
謎團解開
為了更好地理解TOR抑制和熱量限制如何在如此多的物種中延長壽命，研究人員遇到了一個長期存在的謎團：為什麼會進化出任何延緩衰老的機制？
這個問題讓進化生物學家抓耳撓腮，因為自然選擇的作用是促進成功的繁殖，而不是使生物體能夠在生命遊戲中進入加時賽，在它們的物種成員通常被捕食者、感染、事故等消滅的年齡仍然充滿活力。由於這種“外在”的生存風險，進化有效地使生物體能夠活到足以繁殖，然後在環境消滅它們之前；然後，隨著它們持續生存的機率下降，它們就像廢棄的房屋一樣退化。然而，熱量限制延緩了廣泛不同物種的晚年衰退，這意味著它喚起了一種古老的、保守的機制，這種機制是在自然選擇的作用下形成的，以便在某些情況下減緩衰老。
對這個難題的一個經常被引用的解決方案認為，熱量限制利用了一種進化的飢餓反應，這種反應在食物匱乏時期減緩生物體的衰老，以便它們能夠持續足夠長的時間，以便在條件改善時進行繁殖。阿拉巴馬州的奧斯塔德等懷疑論者反駁說，沒有證據表明低熱量飲食會使野生動物活得更長；熱量限制已被觀察到僅在受寵愛的實驗動物中延長壽命。已經很瘦的野生動物因飢餓而虛弱，可能幾乎沒有機會活得足夠長的時間來受益於並傳遞減緩衰老的基因，從而產生進化的飢餓反應。
一些老年學家認為，對這個難題的另一種解決方案更有意義：熱量限制延長壽命是為與衰老無關的目的而進化的反應的副作用。例如，奧斯塔德推測，在食物匱乏時期，動物會向外擴充套件並吃掉野外不熟悉的東西，使自己暴露於常規食物中不存在的有毒物質。這種“艱苦覓食”可能選擇了一種傾向，即隨著飢餓的來臨，增強對毒物的內在防禦能力，啟用細胞應激反應和伴隨的修復過程，從而無意中減緩衰老。
幾年前，紐約州布法羅市羅斯威爾帕克癌症研究所的癌症研究員米哈伊爾·V·布拉戈斯克隆尼抓住有關TOR的發現，提出了另一種理論，該理論將熱量限制的魔力解釋為一種意外。布拉戈斯克隆尼是俄羅斯人，他的工作廣泛涉及癌症研究和細胞生物學，他受到一個非正統的想法的啟發：生長能力，這似乎是青春的本質，在晚年將我們推向墳墓。他假設，熱量限制透過干擾生長通路的有害的晚年效應來延長壽命，而TOR是其中最重要的途徑。
布拉戈斯克隆尼的理論認為，TOR對於發育和繁殖至關重要，但在成熟後成為衰老的引擎。由於其促生長訊號傳導，它助長了動脈中平滑肌細胞的增殖（動脈粥樣硬化的關鍵步驟）、脂肪的積累（這有助於刺激全身炎症）、胰島素抵抗的發展、稱為破骨細胞的分解骨骼的細胞的增殖以及腫瘤的生長。此外，透過減少自噬，TOR有利於易聚集蛋白質和功能失調的線粒體的積累，線粒體噴射出破壞DNA的自由基並損害細胞的能量代謝。它還有助於神經元中抗降解蛋白質的積累，這一過程在阿爾茨海默病和其他形式的神經退行性變中發揮作用。布拉戈斯克隆尼已經表明，在晚年，TOR的訊號還可以幫助觸發細胞衰老，這是一種活死人狀態，會損害附近的細胞並削弱組織的再生能力。
布拉戈斯克隆尼認為，所有這些都表明，進化並沒有構建一種旨在減緩衰老的機制。相反，雷帕黴素、熱量限制和阻止促生長激素的基因突變的延長壽命的效果僅僅是自然的意外——這些意外恰好乾擾了他所說的衰老的“扭曲生長”，導致衰老比平時更緩慢地發生。實際上，TOR通路的行為非常像一個衰老程式，即使它被構建為幫助早期發育。
雖然布拉戈斯克隆尼的理論是新穎的，但其關鍵靈感之一是已故進化生物學家喬治·威廉姆斯在1957年提出的一個備受推崇的假設。他推測衰老是由兩面派基因引起的，這些基因在生命早期是有益的，但在後期是有害的。威廉姆斯說，這種“拮抗性多效性基因”受到進化的青睞，因為每當利益衝突出現時，自然選擇都會“偏愛年輕人而不是老年人”。布拉戈斯克隆尼將TOR視為此類基因的典型例子。
像許多新穎的理論一樣，布拉戈斯克隆尼的理論也存在爭議。一些科學家認為它對TOR過於重視，而另一些科學家則認為TOR的某些方面與促進生長不同，是關鍵——例如，有些人認為TOR對自噬的抑制，而自噬可以更新細胞成分，是其對衰老的 dominant influence。儘管如此，一些TOR專家認為該理論是合理的，巴塞爾的霍爾讚揚布拉戈斯克隆尼“將其他人甚至看不到的點連線起來”——並補充說，“我傾向於認為他是對的。”
TOR與醫學的未來
如果TOR是衰老的關鍵驅動因素，那麼消滅它的方法有哪些呢？雷帕黴素的副作用可能會使其不適合作為人類的候選抗衰老藥物，因為除其他外，它可能會帶來感染風險、引起貧血和升高血糖。
另一種藥物二甲雙胍可能是替代品，儘管需要進行大量測試來評估這個想法。二甲雙胍是應用最廣泛的糖尿病藥物——數百萬人安全地長期服用它來降低血糖。其作用機制尚不清楚，但已知它可以抑制TOR通路。美國和俄羅斯的研究小組獨立發現，二甲雙胍可以適度提高小鼠的壽命。此外，一項2014年的研究，涉及來自超過78,000名服用該藥物的糖尿病患者的資料，發現他們的中位生存時間比沒有糖尿病的對照組受試者長15%。事實上，根據一項估計，由於二甲雙胍在糖尿病患者中的廣泛使用無意中降低了他們患腫瘤的風險，因此該藥物預防的癌症死亡人數超過了任何其他藥物。但它是否可以延緩人類衰老尚不清楚。
與雷帕黴素增強小鼠壽命的比例相當地提高人類壽命，可能會平均為人類生命增加5到10年。這將是巨大的。事實上，過去一個世紀，發達國家的預期壽命已經大幅提高，以至於在衰老方面，我們就像試圖獲得越來越小的增量的奧運運動員——美國人的平均壽命在20世紀提高了50%以上；在過去十年中，它只提高了不到2%。
由於我們已經將早期死亡率降至最低，因此在這一點上大幅提高預期壽命將需要推遲衰老疾病的發生。老年醫學爆炸式增長的成本表明，這是一個非常艱鉅的任務。但是，減緩衰老的藥物可以負擔得起地管理它。實際上，它們將充當預防性藥物，可以推遲或延緩我們晚年的疾病——痴呆症、骨質疏鬆症、白內障、癌症、肌肉質量和力量的喪失、耳聾，甚至皺紋——就像現在降低血壓和膽固醇的藥物有助於推遲中年心臟病發作一樣。它們將為我們爭取高質量的時間，延長我們在變得虛弱和死亡之前的活力期。
開發此類藥物並非易事。一個障礙是缺乏一種可靠的方法來衡量人類衰老的速度；一個好的衡量標準將使研究人員能夠在無需進行無法忍受的長期試驗的情況下測試療效。然而，如果僅僅是為了促進健康衰老，而不考慮延長壽命，找到安全的抗衰老藥物也是值得努力的。誰會想到，五十年前挖出的一管泥土會成為如此肥沃的研究土壤，從而帶來更多高質量的生活年限呢？