它被稱為陽光療法，在20世紀早期，抗生素時代之前，它是唯一已知的有效治療肺結核的方法。沒有人知道它為什麼有效，只知道被送到陽光充足的地方休養的肺結核患者常常恢復健康。早在1822年，人們就發現了同樣的“療法”可以治療另一種歷史性的災難——佝僂病，這是一種兒童期畸形疾病，原因是無法形成硬化的骨骼。18和19世紀的歐洲，佝僂病的發病率一直在上升，這與工業化和人口從農村向汙染嚴重的城市遷移同時發生。當時，一位華沙醫生觀察到，這個問題在波蘭農村兒童中相對罕見。他開始用城市兒童做實驗，發現僅靠陽光照射就能治癒他們的佝僂病。
到1824年，德國科學家發現，鱈魚肝油也具有極好的抗佝僂病特性，儘管這種療法並沒有廣泛流行，部分原因是醫生們還不理解食物可能含有對健康至關重要的微量營養素。又過了近一個世紀，科學家們才將膳食療法治療佝僂病與陽光的有益作用聯絡起來。20世紀早期的研究人員表明，當用輻照過的皮膚餵養人工誘發佝僂病的大鼠時，其治療效果與鱈魚肝油相同。皮膚和魚油中的關鍵共同元素最終在1922年被確定，並被命名為維生素D。那時，“生命胺”或維生素的概念是一個流行的新科學話題，隨後對維生素D在體內功能的研究在很大程度上受到了維生素D作為人類只能從食物中獲取的必需微量營養素之一的形象的影響。
與佝僂病的聯絡也引導了接下來50年內的大部分維生素D研究，使其專注於理解該分子在骨骼構建中的作用，以及它如何在腎臟、腸道和骨骼本身中發揮作用，以幫助控制鈣從血液流入和流出骨骼的流量。然而，在過去的四分之一個世紀裡，對維生素D功能的研究範圍已經擴大，揭示了所謂的陽光維生素的作用遠不止構建骨骼。大量證據現在表明，維生素D具有強大的抗癌作用，並且還是免疫系統反應的重要調節劑。此外，當血液中的維生素D水平遠高於許多人群的水平時，其新近被認識到的許多益處才能最大化。這些發現，以及將低維生素D水平與疾病聯絡起來的流行病學資料，都支援這樣一種可能性，即廣泛的維生素D缺乏正在導致多種嚴重疾病。
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多功能開關
為了理解關於維生素D的新發現，首先回顧一下維生素D實際上是什麼，以及它如何在人體內使用是有幫助的。人們可以從有限的食物來源（如脂肪魚和魚油）以及今天的膳食補充劑中獲得被稱為維生素D的分子。但是，我們也可以透過皮膚暴露於紫外線B（UVB）光時發生的化學反應來自行製造。嚴格來說，維生素D根本不是維生素，因為在適度的UVB照射下，我們不需要從食物中獲取它。然而，在世界溫帶地區，一年中長達六個月的時間裡，UVB光不足以誘導皮膚中足夠的維生素D合成，這時膳食來源的維生素D就變得至關重要。
術語“維生素D”通常統指來自這兩種來源的非常相似的分子。維生素D3，也稱為膽鈣化醇，是由稱為角質形成細胞的皮膚細胞，在UVB光的照射下，透過膽固醇分解產物7-脫氫膽固醇產生的。維生素D2或麥角鈣化醇，來源於類似的植物甾醇，所得分子具有輕微的結構差異，使其與D3區分開來。然而，這兩種形式在體內都沒有任何生物活性。首先，任何一種分子都必須透過一系列相關的酶進行修飾，這個過程稱為羥基化，它會新增三分之二的水分子來生成25-羥基維生素D（25D）。
這種轉化主要發生在肝臟中，但皮膚內的各種細胞型別也能夠在區域性進行這種轉化。儘管如此，肝臟產生的25D仍然是血液迴圈中維生素D的主要形式。當身體需要時，還需要最終轉化為具有生物活性的形式——25D被進一步羥基化，變成1,25-二羥基維生素D（1,25D）。執行這項任務的酶，1α-羥化酶，最初是在腎臟中發現的，腎臟處理負責產生體內大部分迴圈的1,25D供應。
然而，科學家們現在再次認識到，許多其他組織，包括免疫系統細胞和皮膚細胞，也可以製造這種酶並自行進行25D轉化。因此，皮膚在器官中是獨一無二的，因為它能夠在UVB光照射下，從頭到尾製造具有生物活性的1,25D，儘管其他組織中迴圈的25D區域性產生1,25D是維生素D生物活性的重要來源，直到最近才被人們認識到。然而，一旦考慮到維生素D活性的廣度，就很容易理解為什麼為區域性使用製造其活性形式的能力可能對某些型別的細胞很重要。
1,25D分子充當一個開關，可以在人體幾乎所有組織中“開啟”或“關閉”基因。這種形式的維生素D透過附著在一種稱為維生素D受體（VDR）的蛋白質上發揮作用，該受體充當細胞核內的所謂轉錄因子。一旦與1,25D結合，VDR蛋白就會尋找一種伴侶蛋白，即類視黃醇-X受體（RXR），它們形成的複合物會結合到細胞DNA的特定區域，該區域與靶基因相鄰。它們與DNA的結合會誘導細胞機制開始將附近的基因轉錄成細胞將翻譯成蛋白質的形式。
透過使細胞製造特定的蛋白質，1,25D改變了細胞功能，這種觸發不同細胞中基因活性的能力是維生素D廣泛生理效應的基礎。因為維生素D是一種在一個組織中製造並在體內迴圈，影響許多其他組織的物質，所以它在技術上也是一種激素。事實上，VDR屬於一類稱為核受體的蛋白質家族，這些蛋白質對強大的類固醇激素（如雌激素和睪酮）做出反應。
據信至少有1000個不同的基因受到1,25D的調節，其中包括幾個參與人體鈣處理的基因，這些基因解釋了維生素D在骨骼形成中的眾所周知的作用。然而，在過去的二十年中，科學家們已經確定了許多其他受體內維生素D活性影響的基因，包括在各種細胞防禦中發揮關鍵作用的基因。
維生素D強化
自20世紀80年代以來，各種證據表明維生素D對癌症具有保護作用。許多流行病學研究表明，陽光照射與某些型別癌症的發病率之間存在很強的負相關關係。動物和細胞培養研究支援了這種關聯，並有助於查明可能涉及的機制。
例如，在頭頸癌小鼠模型中，一種名為EB1089的化合物，它是1,25D的合成類似物，使腫瘤生長減少了80%。在乳腺癌和前列腺癌的動物模型中也獲得了類似的結果。鑑定被這種合成形式的維生素D啟用的基因有助於解釋這些反應。不受控制的增殖或生長是腫瘤細胞的一個標誌，EB1089被證明可以透過改變許多不同基因的活性來抑制細胞的繁殖能力。該化合物增強的一個基因——GADD45a——以觸發DNA受損的正常細胞的生長停滯而聞名，從而降低了它們癌變的風險。此外，EB1089還啟用指導腫瘤細胞變得更加分化的基因，成熟狀態限制了細胞的增殖能力。
另有十幾個參與細胞能量管理和自我解毒的基因也與EB1089的抗腫瘤作用有關。這種實驗性化合物，在化學設計上具有類似1,25D的活性，但不會導致有毒水平的鈣在血液和身體組織中積聚，是製藥公司開發的幾種潛在的癌症療法之一，旨在利用維生素D強大的抗腫瘤特性。
事實上，我們在麥吉爾大學的實驗室小組也在2004年研究維生素D的癌症相關作用時，無意中發現了一種完全不同的由1,25D控制的生理防禦形式。近年來，科學家們透過掃描人類基因組的某些部分，尋找維生素D反應元件（VDREs）——位於基因附近，VDR-RXR蛋白複合物與之結合的獨特DNA程式碼序列——發現了許多受維生素D調節的基因。我們與蒙特利爾大學的Sylvie Mader合作，使用了一種計算機演算法來掃描整個基因組，尋找VDREs並繪製它們相對於附近基因的位置。
儘管這些繪圖研究確實幫助我們更好地理解了維生素D的一些抗癌作用，但它們也揭示了VDREs靠近兩個編碼抗菌肽的基因，即cathelicidin和defensin beta 2。這些小蛋白質充當針對多種細菌、病毒和真菌的天然抗生素。我們透過培養的人體細胞研究追蹤了這一線索，發現暴露於1,25D會導致細胞製造防禦素β2肽的量相對適度增加。但在許多不同的細胞型別中——包括免疫系統細胞和角質形成細胞——cathelicidin的產生量急劇增加。接下來，我們證明了用1,25D處理過的免疫細胞，當暴露於病原菌時，會釋放出因子——據推測是cathelicidin——殺死細菌。
加州大學洛杉磯分校的Philip Liu和Robert Modlin及其合作者去年透過證明人體免疫細胞透過製造VDR蛋白和將迴圈的25D轉化為具有生物活性的1,25D的酶來響應細菌細胞壁，從而大大推進了這一研究方向。在該小組的實驗中，這些事件誘導免疫細胞開始產生cathelicidin，並表現出對多種細菌的抗菌活性，包括一種可能最令人感興趣的細菌：結核分枝桿菌。因此，該小組首次揭示了陽光療法治療肺結核的神秘功效的合理基礎：陽光照射下的康復者的維生素D提升可能為他們的免疫細胞提供了產生天然抗生素所需的原料，從而抵抗結核桿菌。
隨著我們對維生素D生理學的理解不斷深入，研究人員逐漸認識到，維生素D在體內的許多保護作用可能源於該分子在皮膚中的起源功能。1,25D對癌細胞的生長抑制作用在這種情況下是有道理的，因為已知過度的UVB照射會損害皮膚細胞的DNA，從而導致它們癌變。一些人還推測，維生素D調節的抗菌反應可能是一種適應，它可能已經進化出來以補償維生素D在抑制某些其他免疫系統反應（特別是那些導致過度炎症的反應）中的作用。正如我們許多人從經驗中非常清楚地知道的那樣，過度的UVB照射會導致皮膚曬傷，這在組織水平上會導致液體積聚和炎症。雖然有限的炎症是傷口癒合和幫助免疫系統抵抗感染的有益機制，但過多的炎症會造成自身的破壞。
因此，也許不足為奇的是，現在有大量工作表明，1,25D也充當抗炎劑，透過影響免疫細胞相互作用發揮作用。例如，不同亞型的免疫細胞透過分泌稱為細胞因子的因子來啟動特定型別的免疫反應進行交流。維生素D已被證明可以透過抑制細胞因子串擾來抑制過度的炎症反應。
維生素D在預防炎症方面的自然作用的直接證據首先來自20世紀90年代早期的動物實驗，這些實驗表明，用1,25D治療的小鼠可以免受通常與傷口和化學刺激物二硝基苯相關的炎症，而維生素D缺乏的小鼠對同樣的刺激物則過度敏感。維生素D的這種免疫抑制功能立即暗示了一系列新的治療可能性，即在控制被認為是由過度活躍的細胞因子反應引起的自身免疫性疾病（如自身免疫性糖尿病、多發性硬化症（MS）和炎症性腸病）中使用維生素D或其類似物。
自那時以來，科學家們已經意識到，許多細胞型別，包括免疫細胞，都能夠利用迴圈的1,25D，並將迴圈的25D轉化為維生素的活性形式，這證實了1,25D的抗炎作用不僅限於皮膚細胞，也不僅僅限於曬傷的情況。
流行性缺乏症？
認識到1,25D具有超出其在鈣穩態中作用的廣泛生物活性，突顯了大量流行病學證據，表明低維生素D水平與某些型別的疾病密切相關，其中包括癌症、自身免疫性疾病，甚至包括流感等傳染病，以及疾病發病率的季節性變化。此外，在實驗室和臨床研究中觀察到的許多對維生素D的生理反應，只有當迴圈25D濃度高於許多人群的典型濃度時才能最佳化。因此，維生素D研究界的成員正在達成廣泛共識，即世界溫帶地區的相當一部分人，其維生素D水平遠低於最佳健康濃度，尤其是在冬季。
UVB光在熱帶地區比在溫帶地區更直接地穿透大氣層，溫帶地區只有在夏季才能接收到大量的UVB光。由於大多數人主要透過UVB照射獲得維生素D，因此人群中的迴圈25D水平通常隨著緯度的增加而降低，儘管在給定緯度範圍內，由於種族和飲食差異，以及當地氣候和海拔高度的變化，也會出現差異。與觀察到的維生素D基因調控活動相一致，緯度增加與幾種疾病風險增加之間存在明顯的關聯，最明顯的是自身免疫性疾病，如MS。
MS是一種慢性進行性疾病，由免疫細胞攻擊中樞神經系統神經纖維周圍的保護性髓鞘引起。在北美、歐洲和澳大利亞離赤道最遠的地區，其發病率明顯較高，令人信服的證據表明，這種模式是UVB照射減少造成的。MS患者的疾病進展和症狀發作也表現出明顯的季節性變化，春季（冬季過後迴圈25D水平最低時）疾病活動最高，秋季（夏季D3升高後）疾病活動最少。例如，南加州大學的科學家在79對同卵雙胞胎中發現，童年時期陽光照射增加與終生患MS的風險之間存在負相關關係。童年時期在戶外度過更多時間的雙胞胎患該病的風險降低了57%。
自身免疫性糖尿病和克羅恩病（一種炎症性自身免疫性腸道疾病），以及某些型別的惡性腫瘤，也記錄了類似的疾病風險模式。例如，在美國，膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌和直腸癌的人群發病率從南到北增加了一倍。
除了許多將陽光照射與疾病發病率相關的研究外，最近的研究還在疾病風險與血液血清中迴圈25D濃度的直接測量之間建立了類似的聯絡。哈佛大學公共衛生學院的研究人員進行了一項大規模調查，查看了約700萬美國陸軍和海軍人員的儲存血清樣本以及他們的健康記錄，以瞭解哪些人在1992年至2004年期間患上了MS。研究人員發現，在取樣時血清25D水平較高的人群中，後來患該病的風險顯著降低。血清25D濃度高於每毫升40納克計程車兵，其患病風險比濃度為每毫升25納克或以下計程車兵低62%。
測量迴圈25D水平是衡量體內維生素D可用性的常用方法。普遍認可的健康標準，主要基於骨骼形成需求，認為迴圈25D水平在每毫升30至45納克之間是最低限度的充足。血清維生素D濃度在每毫升21至29納克之間被認為是不足的，並且常常伴有骨密度降低。當濃度降至每毫升20納克以下時，可能會出現佝僂病的一些症狀，結腸癌的風險也會升高。
不幸的是，如此低的濃度非常普遍，尤其是在冬季。例如，在2005年2月和3月，一項針對北歐（丹麥哥本哈根：緯度55°）、芬蘭（赫爾辛基：60°）、愛爾蘭（科克：52°）和波蘭（華沙：52°）的420名健康女性的調查發現，這些國家92%的青春期女孩的25D水平低於每毫升20納克，37%的女孩嚴重缺乏，25D水平低於每毫升10納克。在接受測試的年齡較大的女性中，37%被發現缺乏維生素D，17%嚴重缺乏。
除了緯度之外，還有幾個因素可能導致維生素D缺乏，其中首要因素是種族。白色皮膚合成維生素D的速度是深色皮膚的六倍，因為深色皮膚中較高水平的黑色素會阻擋紫外線穿透[參見Nina G. Jablonski和George Chaplin的“膚色之謎”；《大眾科學》，2002年10月]。因此，在美國，非裔美國人的25D水平通常約為白人的一半。事實上，為美國國家健康與營養調查收集的資料顯示，42%接受測試的非裔美國女性嚴重缺乏25D，血清濃度低於每毫升15納克。
公眾對過度暴露於陽光會導致皮膚損傷的認識提高，無疑也加劇了維生素D缺乏症。如果使用得當，外用防曬霜可將皮膚中產生的維生素D減少98%以上。然而，對於健康有益的維生素D，可以透過陽光照射合成，陽光照射最多可能只會產生輕微的粉紅色。對於北美的大多數淺膚色和中等膚色的人來說，這需要在夏季上午10:00到下午3:00之間曬5到15分鐘的陽光。
維生素D補充劑可以解決溫帶地區維生素D缺乏症的高發問題，但人們應該服用多少仍然是一個爭論的話題。美國兒科學會建議兒童每日最低攝入量（RDI）為200國際單位（IU），許多研究人員認為即使對於佝僂病預防來說，這個劑量也太低了。目前北美和歐洲成人的RDI在200 IU到600 IU之間，具體取決於年齡。哈佛大學公共衛生學院的研究人員和其他人在回顧了多項比較維生素D攝入量和產生的血清25D濃度的研究後，去年得出結論，目前的RDI不足。他們建議，至少一半的美國成年人每天需要攝入至少1,000 IU的維生素D3，才能將他們的血清25D濃度提高到每毫升30納克的最低健康水平。沒有計算補充劑產生的血清25D水平的經驗法則，因為個體反應可能有所不同，並且可能部分取決於缺乏程度。例如，一項針對孕婦的研究表明，每天服用6,400 IU的劑量會顯著提高血清25D水平，直到達到每毫升40納克左右，然後趨於穩定。還發現維生素D2在提高和維持血清25D濃度方面不如D3有效。
透過補充劑攝入過量維生素D肯定會中毒，儘管這種情況通常發生在每天服用40,000 IU或更多劑量的維生素D，並且持續很長時間的情況下。然而，從未觀察到陽光引起的維生素D中毒。為了說明這一點，一位白皮膚的成年女性在夏天穿著比基尼曬太陽15到20分鐘，大約會產生10,000 IU的維生素D。更長時間的照射不會產生更高量的維生素D，因為UVB光也會降解維生素，防止其在皮膚中積累過多。
越來越多的證據表明，即使是輕微的維生素D缺乏症，其微妙且長期的影響可能是多方面的，並且會在晚年表現出來，形式為骨折頻率增加，對感染和自身免疫性疾病的易感性增強，以及某些癌症的頻率升高。這項研究強烈暗示，至少公眾將從提高對維生素D廣泛生理益處的認識、對合理的陽光照射達成健全的醫學共識，以及明確膳食來源維生素D的最佳推薦日攝入量中獲益匪淺。