如果要我投票選出有史以來最重要的科學革命，我會追溯到1萬年前的中東，當時人們首次注意到新植物是從其他植物掉落到地面的種子中產生的——這一認識導致了農業的誕生。在這一觀察之前，人類的飲食主要以水果、堅果、塊莖和偶爾的肉類為基礎。人們不得不遷徙到食物所在地，受制於各種事件，長期定居成為不可能。
一旦人類發現了種子的秘密，他們很快學會了馴化作物，最終透過雜交不同的禾本科植物，創造出小麥、黑麥和大麥等主要穀物，這些穀物營養豐富、用途廣泛、易於儲存且具有貿易價值。人們首次能夠放棄遊牧生活，建立城市。第一個農業地區也成為“文明的搖籃”並非巧合。
然而，這種進步付出了沉重的代價：一種現在被稱為乳糜瀉 (CD) 的疾病的出現，這種疾病是由攝入小麥中的一種叫做麩質的蛋白質或食用黑麥和大麥中類似的蛋白質引起的。麩質及其相關物質以前在人類飲食中並不存在。但是，一旦穀物開始為穩定社群的增長提供動力，這些蛋白質無疑開始殺死那些身體對其產生異常反應的人（通常是兒童）。反覆食用這些蛋白質最終會導致敏感個體無法正確吸收食物中的營養。受害者還會出現反覆的腹痛和腹瀉，並表現出飢餓人群消瘦的身體和腫脹的腹部。營養不良和一系列其他併發症會使他們的生活相對短暫而痛苦。
支援科學新聞事業
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞事業 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保關於塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
如果當時的死亡事件引起了注意，那麼其原因將是一個謎。然而，在過去的 20 年裡，科學家們已經拼湊起對乳糜瀉的詳細瞭解。他們現在知道這是一種自身免疫性疾病，其中免疫系統攻擊人體自身的組織。他們也知道，這種疾病的發生不僅來自接觸麩質及其同類物質，還來自多種因素的組合，包括易感基因和小腸結構異常。
更重要的是，乳糜瀉提供了一個有力的例子，說明了這種三聯因素——環境觸發因素、易感基因和腸道異常——可能在許多自身免疫性疾病中發揮作用。因此，對乳糜瀉的研究不僅為該疾病本身，也為各種其他自身免疫性疾病（如 1 型糖尿病、多發性硬化症和類風溼性關節炎）提出了新的治療方法。
早期見解
農業出現後，數千年過去了，才有人記錄到看似營養良好但營養不良的兒童病例。乳糜瀉在公元一世紀獲得了一個名稱，當時卡帕多西亞的阿雷泰烏斯，一位希臘醫生，報告了第一個科學描述，稱之為 koiliakos，源自希臘語中“腹部”一詞，koelia。英國醫生塞繆爾·吉被認為是現代乳糜瀉之父。在 1887 年的一次講座中，他將其描述為“一種慢性消化不良，見於所有年齡段的人，但尤其容易影響一歲到五歲的兒童”。他甚至正確地推測“飲食錯誤可能是原因之一”。儘管吉顯然很聰明，但這種疾病的真正性質甚至連他也未能逃脫，這從他的飲食處方中可以清楚地看出：他建議給這些孩子餵食切成薄片的麵包，兩面都烤一下。
麩質被確認為觸發因素髮生在第二次世界大戰之後，當時荷蘭兒科醫生威廉-卡雷爾·迪克注意到，荷蘭因戰爭導致的麵包短缺導致受乳糜瀉影響的兒童死亡率顯著下降——從大於 35% 降至基本為零。他還報告說，一旦衝突結束後小麥再次上市，死亡率就飆升至之前的水平。其他科學家在迪克的觀察之後，研究了小麥的不同成分，發現穀物中的主要蛋白質麩質是罪魁禍首。
轉向麩質的生物學效應，研究人員瞭解到，在乳糜瀉患者中反覆接觸會導致小腸中的絨毛（手指狀結構）發生慢性炎症和損傷，使其無法執行分解食物並將營養物質輸送到腸壁到血液（在全身輸送）的正常功能。幸運的是，如果疾病得到及早診斷，並且患者堅持無麩質飲食，小腸的結構幾乎總是恢復正常，或接近正常，胃腸道症狀消失。
在易感人群中，麩質透過引發免疫系統的各種細胞的活動來引起這種炎症和腸道損傷。這些細胞反過來會傷害健康組織，試圖摧毀它們認為的感染性病原體。
一項診斷髮現
麩質影響免疫活動的許多機制的更詳細細節仍在研究中，但一項特別的見解已被證明在臨床上很有用：對麩質的異常免疫反應的一個標誌是產生針對一種名為組織轉谷氨醯胺酶的酶的抗體分子。這種酶從小腸發炎區域的受損細胞中滲出，並試圖幫助修復周圍組織。
在乳糜瀉中發現這些抗體如此常見，為診斷該疾病增加了一種新工具，也使我的團隊和其他研究人員能夠以一種新的方式評估該疾病的發生率——透過篩查人們血液中是否存在這種抗體。在此之前，醫生只有非特異性檢查，因此診斷該疾病最可靠的方法是回顧患者的症狀，透過對腸道進行活檢來確認腸道炎症，並評估無麩質飲食是否緩解症狀。（篩查針對麩質的抗體並非決定性的，因為它們也可能發生在沒有乳糜瀉的人身上。）
多年來，乳糜瀉在歐洲以外被認為是一種罕見疾病。例如，在北美，典型症狀在不到萬分之一的人中被識別出來。2003 年，我們公佈了我們的研究結果——有史以來在北美進行的規模最大的乳糜瀉患者搜尋，涉及超過 13,000 人。令人震驚的是，我們發現每 133 名看似健康的受試者中就有一名受影響，這意味著該疾病的發生率比之前認為的要高近 100 倍。其他研究人員的工作證實了許多國家存在相似的水平，沒有哪個大陸倖免。
為什麼 99% 的病例長期以來未能被發現？典型的外在體徵——持續性消化不良和慢性腹瀉——僅在腸道的大部分關鍵部分受損時才會出現。如果腸道的一小段功能失調，或者炎症相當輕微，症狀可能不那麼明顯或不典型。
現在也很清楚，乳糜瀉通常表現為以前未被重視的一系列症狀，這些症狀是由腸道營養吸收的區域性紊亂引起的。例如，鐵吸收紊亂會導致貧血，葉酸攝取不良會導致各種神經系統問題。透過剝奪身體的特定營養素，乳糜瀉可能產生諸如骨質疏鬆症、關節疼痛、慢性疲勞、身材矮小、皮膚病變、癲癇、痴呆、精神分裂症和癲癇發作等症狀。
由於乳糜瀉通常以非典型方式出現，許多病例仍然未被診斷出來。這種在早期階段識別該疾病所有形式的新能力使麩質能夠在更嚴重的併發症發生之前從飲食中去除。
從麩質到免疫功能障礙
乳糜瀉為理解自身免疫性疾病提供了一個非常有價值的模型，因為它是唯一一個可以透過新增或去除簡單的環境成分麩質來開啟和關閉疾病過程的例子。（儘管環境因素被懷疑在其他自身免疫性疾病中發揮作用，但尚未確定任何因素。）
要了解麩質如何在某些人身上產生破壞性影響，請考慮人體在大多數人群中如何對其做出反應。在沒有乳糜瀉的人中，身體沒有反應。正常的免疫系統只有在檢測到體內大量外來蛋白質時才會採取行動，並積極反應，因為外來物可能預示著致病微生物（如細菌或病毒）的到來。
我們遇到外來蛋白質和其他物質的主要方式是透過飲食，免疫士兵位於排列在腸道內的上皮細胞（腸上皮細胞）下方，隨時準備撲出並呼叫增援。我們的免疫系統通常不會被這種每日三次的蛋白質入侵激怒的一個原因是，在我們的防禦系統遇到任何可能困擾它們的東西之前，我們的胃腸道系統通常會將大多數攝入的蛋白質分解成標準氨基酸——所有蛋白質的構建塊。
然而，麩質具有特殊的結構：它異常富含氨基酸谷氨醯胺和脯氨酸。這種特性使得分子的一部分不受我們蛋白質切割機制的影響，留下完整的蛋白質小片段或肽。即便如此，在健康人中，大多數這些肽都保留在胃腸道內，並在免疫系統注意到它們之前就被簡單地排洩掉。任何偷偷穿過胃腸道內壁的麩質通常也太少，無法激發正常運作的免疫系統的顯著反應。
另一方面，乳糜瀉患者遺傳了多種基因，這些基因導致對麩質的免疫敏感性增強。例如，某些編碼稱為組織相容性白細胞抗原 (HLA) 的蛋白質的基因變異發揮作用。95% 的乳糜瀉患者擁有 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 的基因，而普通人群中只有 30% 到 40% 的人擁有其中一個版本。這一發現和其他發現表明，HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 基因並非免疫功能亢進的唯一原因，但儘管如此，沒有其中一個基因，該疾病幾乎不可能發生。這些基因成為關鍵的原因從對其指定的蛋白質功能的研究中變得顯而易見。
HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 蛋白質由抗原呈遞細胞製造。這些免疫哨兵吞噬外來生物和蛋白質，將其切碎，將選定的蛋白質片段嵌入 HLA 分子上的凹槽中，並將由此產生的複合物顯示在細胞表面，供稱為輔助性 T 淋巴細胞的免疫系統細胞仔細檢查。能夠識別並結合到顯示的複合物的 T 細胞隨後會呼叫增援。
在乳糜瀉患者中，腸上皮細胞釋放的組織轉谷氨醯胺酶附著在未消化的麩質上，並以一種方式修飾肽，使其能夠非常牢固地結合到 DQ2 和 DQ8 蛋白質。因此，當腸上皮細胞下的抗原呈遞細胞吸收組織轉谷氨醯胺酶和麩質的複合物時，細胞將麩質連線到 HLA，並將其傳送到細胞表面，在那裡它們啟用 T 細胞，誘導 T 細胞釋放細胞因子和趨化因子（刺激進一步免疫活動的化學物質）。這些化學物質和免疫防禦的增強在面對微生物攻擊時是有價值的，但在這種情況下，它們沒有任何好處，反而會損害負責吸收營養的腸道細胞。
乳糜瀉患者也傾向於具有其他遺傳易感性，例如過度產生免疫興奮劑 IL-15 和攜帶過度活躍的免疫細胞，這些細胞啟動免疫系統攻擊腸道以應對麩質。
因關聯而有罪
組織轉谷氨醯胺酶抗體可能在這種對麩質的病理反應中發揮什麼作用？答案仍不完整，但科學家們對可能發生的事情有一些想法。當腸上皮細胞釋放組織轉谷氨醯胺酶時，免疫系統的 B 細胞會攝取它——單獨或與麩質結合。然後它們釋放針對該酶的抗體。如果抗體靶向位於或靠近腸上皮細胞的組織轉谷氨醯胺酶，抗體可能會直接損害細胞或引發其他破壞性過程。但目前尚無人知曉它們是否實際上會造成這種損害。
在過去的九年裡，我和我的同事們瞭解到，異常的腸道通透性似乎也參與了乳糜瀉和其他自身免疫性疾病。事實上，越來越多的證據表明，幾乎相同的三聯因素是大多數，甚至可能是所有自身免疫性疾病的基礎：呈現給身體的環境物質、免疫系統對該物質過度反應的遺傳傾向以及異常通透的腸道。
尋找漏洞
公平地說，腸漏會促成乳糜瀉和一般自身免疫的理論最初受到了極大的懷疑，部分原因是科學家們思考腸道的方式。當我在 1970 年代做醫學生時，小腸被描述為由單層細胞組成的管道，這些細胞像瓷磚一樣連線在一起，瓷磚之間有不可滲透的“灌漿”，稱為緊密連線。緊密連線被認為可以阻止除最小分子之外的所有分子遠離管子下方組織中的免疫系統成分。這種將緊密連線視為惰性、不可滲透的填充物的簡單模型並沒有激勵大量的研究人員研究它們的結構，而我就是其中不熱衷的人之一。
只有一次意想不到的命運轉折，以及我職業生涯中最令人失望的時刻之一，才吸引我研究緊密連線。在 1980 年代後期，我正在研究霍亂疫苗。當時，霍亂毒素被認為是霍亂感染的破壞性腹瀉的唯一原因。為了驗證這一假設，我的團隊從霍亂弧菌中刪除了編碼霍亂毒素的基因霍亂弧菌。傳統觀點認為，以這種方式解除武裝的細菌將成為理想的疫苗，因為活細菌細胞上的剩餘蛋白質將引發強烈的免疫反應，從而防止腹瀉。
但是，當我們向志願者施用我們的減毒細菌時，該疫苗引發了足夠的腹瀉以阻止其使用。我感到徹底沮喪。多年的辛勤工作實際上都付諸東流，我們面臨著兩個沒有吸引力的選擇：放棄並轉向另一個研究專案，或者堅持不懈並試圖瞭解哪裡出了問題。某種直覺認為這個故事還有更多內容促使我們選擇了後一條道路，這一決定引導我們發現了一種新的毒素，該毒素透過以前未描述的機制引起腹瀉。它透過分解那些所謂的惰性緊密連線來改變小腸的通透性，這種效應允許液體從組織滲入腸道。這種“灌漿”畢竟很有趣。
事實上，幾乎在同一時間，一系列開創性的發現闡明瞭蛋白質的複雜網狀結構形成了緊密連線；然而，關於如何控制這些結構的資訊很少。因此，我們發現的毒素，我們稱之為“閉鎖小帶毒素”，或 Zot（閉鎖小帶是拉丁語，意為“緊密連線”），為闡明控制過程提供了一個有價值的工具。它揭示了單個分子 Zot 可以鬆開緊密連線的複雜結構。我們還意識到，使這種鬆動成為可能的控制系統過於複雜，不可能僅僅為了對宿主造成生物學損害而進化出來。霍亂弧菌一定是透過利用預先存在的調節腸道通透性的宿主途徑來引起腹瀉。
在該假設形成五年後，我們發現了 zonulin，這種蛋白質在人類和其他高等動物中透過與細菌 Zot 相同的機制增加腸道通透性。身體如何利用 zonulin 來發揮其優勢仍有待確定。不過，最有可能的是，這種分子由腸上皮組織以及其他器官的細胞分泌（緊密連線在全身組織中具有重要作用），執行多項工作——包括調節體液、大分子和免疫細胞在身體隔室之間的運動。
zonulin 的發現促使我們查閱醫學文獻，尋找以腸道通透性增加為特徵的人類疾病。那時我們才第一次瞭解到，令我非常驚訝的是，許多自身免疫性疾病——其中包括乳糜瀉、1 型糖尿病、多發性硬化症、類風溼性關節炎和炎症性腸病——都以異常的腸道通透性為共同點。在許多這些疾病中，通透性增加是由異常高水平的 zonulin 引起的。在乳糜瀉中，現在清楚的是，麩質本身會促使 zonulin 過度分泌（可能是因為患者的基因構成）。
這一發現促使我們提出，正是乳糜瀉患者腸道通透性增強，才使得環境因素麩質滲出腸道，並與免疫系統的遺傳敏感成分自由相互作用。反過來，這種理解表明，去除導致自身免疫的三聯因素中的任何一個——環境觸發因素、免疫反應性增強或腸道通透性——都應該足以阻止疾病過程。
顛覆三聯因素的療法
正如我之前提到的，正如該理論所預測的那樣，從飲食中去除麩質最終會治癒腸道損傷。遺憾的是，終生堅持嚴格的無麩質飲食並不容易。麩質是人類飲食中常見的，並且在許多國家/地區是未標記的成分。更復雜的是，無麩質產品並不普及，而且比含有麩質的同類產品更昂貴。此外，多年來完美地堅持任何醫療目的的飲食都是出了名的具有挑戰性。由於這些原因，飲食療法是一種不完整的解決方案。
因此，已經考慮了幾種替代治療策略，這些策略至少破壞了三步過程中的一個要素。加利福尼亞州聖卡洛斯的 Alvine Pharmaceuticals 開發了口服蛋白酶療法，可以完全分解通常耐受消化的麩質肽，並且正在進行臨床試驗。其他研究人員正在考慮抑制組織轉谷氨醯胺酶的方法，使其不會將未消化的麩質片段化學修飾為與 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 蛋白質非常有效地結合的形式。
目前還沒有人提出安全且合乎道德的方法來操縱使人們易患疾病的基因。但研究人員正忙於開發可能抑制某些遺傳控制因素的療法，這些因素會導致免疫系統過度敏感。例如，澳大利亞公司 Nexpep 正在開發一種疫苗，該疫苗會將免疫系統暴露於少量強免疫原性形式的麩質，其理論是反覆少量暴露最終會誘導免疫系統耐受麩質。
為了阻止腸道屏障缺陷，我與人共同創立了 Alba Therapeutics，以探索一種名為 Larazotide 的 zonulin 抑制劑的價值。（我現在是 Alba 的科學顧問，持有股票期權，但我不再參與為公司做決策。）Larazotide 現在已在兩項人體試驗中進行了測試，檢查了乳糜瀉患者食用麩質時的安全性、耐受性和療效跡象。這些都是金標準試驗——隨機、安慰劑對照試驗，其中藥物遞送者和患者都不知道誰接受治療，誰接受假治療，直到試驗結束。
這些測試共同表明，接受 Larazotide 而不是安慰劑的患者沒有過多的副作用。更重要的是，第一項規模較小的研究表明，該製劑減少了乳糜瀉患者麩質引起的腸道屏障功能障礙、炎症分子產生和胃腸道症狀。4 月份在一次會議上報告的第二項大型研究表明，接受安慰劑的乳糜瀉患者產生了針對組織轉谷氨醯胺酶的抗體，但治療組沒有。據我所知，這一結果標誌著藥物首次阻止了自身免疫過程，專門干擾了針對人體制造的特定分子的免疫反應。其他抑制免疫活性的藥物的作用不那麼具體。最近，Alba 獲得了美國食品和藥物管理局的批准，可以將 Larazotide 的研究擴充套件到其他自身免疫性疾病，包括 1 型糖尿病和克羅恩病。
這些新的治療前景並不意味著乳糜瀉患者可以隨時放棄飲食限制。飲食也可以以一種新的方式使用。在卡洛·卡塔西的領導下，我在馬里蘭大學的團隊已經開始了一項長期臨床研究，以測試讓高危嬰兒在滿一週歲後才食用任何含有麩質的食物是否可以延遲乳糜瀉的發生，或者更好的是，完全預防它。“高危”在這種情況下意味著嬰兒擁有易感基因，並且其直系親屬有該疾病的病史。
我們懷疑這種方法可能有效，因為免疫系統在生命的前 12 個月中顯著成熟，並且對易感嬰兒的研究表明，在生命的第一年中避免麩質可能基本上訓練正在發育的免疫系統此後耐受麩質，就像健康人一樣，而不是被其過度刺激。到目前為止，我們已在這項研究中招募了 700 多名可能具有遺傳易感性的嬰兒，初步研究結果表明，延遲接觸麩質可將乳糜瀉發生的可能性降低四倍。然而，要確定這種策略是否可以阻止該疾病永遠發生，還需要數十年時間。
鑑於自身免疫性疾病的明顯共同基礎，研究這些疾病的研究人員渴望瞭解乳糜瀉的某些治療策略是否也可以緩解目前缺乏良好治療的其他自身免疫性疾病。隨著治療乳糜瀉的幾種不同方法正在籌備中，我們可以開始希望這種從文明曙光時期就困擾人類的疾病，將在地球上迎來它的最後一個世紀。
延遲發病的線索
乳糜瀉患者天生就具有遺傳易感性。那麼，為什麼有些人直到晚年才表現出該疾病的證據呢？過去，我會說疾病過程可能發生在早期，只是太輕微而無法引起症狀。但現在看來，一個不同的答案，與生活在消化道中的細菌有關，可能更恰當。
這些微生物統稱為微生物組，可能因人而異，因人群而異，甚至在同一個人中也會隨著生命的程序而變化。顯然，它們還可以影響宿主體內的哪些基因在任何給定時間處於活躍狀態。因此，如果微生物組發生變化，導致以前處於靜止狀態的易感基因變得活躍，那麼免疫系統多年來設法耐受麩質的人可能會突然失去耐受性。如果這個想法是正確的，那麼有一天可以透過攝入選定的有益微生物或“益生菌”來預防或治療乳糜瀉。
注意：本文最初印刷時的標題為“乳糜瀉帶來的驚喜”。