圖片來源：M. YUSUPOV 等人；版權所有 科學 蛋白質工廠，即所有細胞中的核糖體，正在揭示它們的秘密。新的詳細影像顯示了它們的兩個亞基（藍色和灰色）如何相互作用，以及如何與tRNA（紅色、橙色、黃色）相互作用。 |
基因組競賽中的科學家們並沒有跨過通常用10英尺長的黃色絲帶裝飾的終點線，而是跨過了一條由綿延數英里的遺傳密碼組成的終點線。從那裡，研究人員開始了一段新的征程，匆忙學習這段DNA如何指示我們的細胞組裝蛋白質。核糖體是這個過程的核心。這些微小的細胞器以驚人的效率生產維持生命所需的數千種蛋白質。《科學》雜誌週五刊登的兩篇論文提供了關於它們如何工作以及抗生素如何幹擾其效能的大量新資訊。
“作為生物學家，我們對這些結果感到著迷，因為它們對於理解遺傳密碼如何轉化為蛋白質具有根本的重要性，”英國醫學研究委員會分子生物學實驗室負責人、其中一篇論文的主要作者文基·拉馬克裡希南說。“然而，製藥和生物技術公司對此非常感興趣，因為這項研究不僅幫助我們瞭解許多已知抗生素的工作原理，而且還幫助我們瞭解某些耐藥性的基礎。這有望使我們在未來能夠設計出新的抗生素，以克服日益嚴重的全球性耐藥性問題。”
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最新的研究成果是生物學家在建立核糖體及其兩個主要部分（稱為 50S 的大亞基和 30S 的小亞基）的更清晰影像方面取得的一系列快速進展中的最新成果。這兩個腫塊（總共約 200 埃寬）透過一系列橋樑連線在一起。它們之間有三個不同的對接站。攜帶蛋白質構建塊或氨基酸的轉移 RNA (tRNA) 從一個對接站移動到下一個對接站，就像在傳送帶上一樣。在這個過程中，它們會與來自細胞核的遺傳指令或信使 RNA (mRNA) 進行比較。當兩者匹配時，tRNA 會放下它的負載，核糖體催化一個反應，將氨基酸融合到正在生長的蛋白質鏈上（參見側邊欄）
1999 年，加州大學聖克魯茲分校的哈里·諾勒和他的同事們以一種新穎的方式使用 X 射線晶體學，生成了解析度為 7.8 埃的整個核糖體的圖片。然後在去年 8 月，耶魯大學的彼得·摩爾、托馬斯·斯泰茨及其同事發表了關於核糖體 50S 亞基的更詳細的報告。來自馬克斯·普朗克研究所和魏茨曼研究所的另一個團隊，由阿達·約納特領導，一直在研究 30S 亞基。現在，拉馬克裡希南的團隊報告了與 mRNA 和 tRNA 片段結合的 30S 亞基的結構，在存在和不存在抗生素的情況下，解析度為 3.1 到 3.3 埃。諾勒的團隊也帶著整個核糖體的影像回來了，它也與 tRNA 和 mRNA 結合，解析度為 5.5 埃。
拉馬克裡希南的工作首次揭示了核糖體用來確保 tRNA 上的三個鹼基對（反密碼子）與 mRNA 上的三個鹼基對（密碼子）正確匹配的精確四個部分。這種密碼子-反密碼子連線對於保證產生正確的蛋白質至關重要。該團隊發現，兩個不同的殘基——A1492 和 A1493——改變形狀並探測密碼子-反密碼子相互作用的幾何形狀，以檢查前兩個鹼基對是否匹配。他們觀察到，第三個配對被賦予了更多的自由度，以支援弗朗西斯·克里克的搖擺假說。這種靈活性有助於解釋單個反密碼子如何能夠與多個密碼子結合。
為了檢查抗生素的影響，科學家們使用了來自細菌嗜熱棲熱菌的核糖體。細菌和人類核糖體差異很大，抗生素會破壞前者的作用，但不會破壞後者的作用。“儘管這些抗生素是在幾十年前發現的，”拉馬克裡希南說，“但我們還沒有詳細瞭解它們是如何工作的。”科學家們發現，抗生素巴龍黴素在 A1492 和 A1493 中誘導了一些與匹配的 mRNA 和 tRNA 鹼基對相同的結構變化。因此，他們得出結論，抗生素使細菌核糖體更容易接受不匹配的密碼子-反密碼子對，導致產生許多不正確的蛋白質並導致細菌死亡。
諾勒的團隊也發現了同樣多的重要見解。他們也生成了嗜熱棲熱菌核糖體的影像，這種核糖體比高等生物中的核糖體略小，因此更容易使用 X 射線晶體學解析。夫婦馬拉特·尤蘇波夫和古爾納拉·尤蘇波娃致力於建立接近完美的晶體，以生成更清晰的影像。該小組（還包括懷特海研究所的傑米·凱特）發現，當 tRNA 和 mRNA 與核糖體結合時，可以獲得更高的解析度——也許是因為它們有助於穩定核糖體。
事實上，研究人員發現的大部分內容都證明了核糖體實際上是多麼動態。首先，他們能夠清楚地看到 tRNA 必須沿著核糖體的傳送帶移動的巨大距離——超過 20 到 50 埃。他們注意到 tRNA 中一個突出的扭結延伸到三個對接站中的每一個對接站的核糖體蛋白質。一些核糖體蛋白質也將細長的尾部向下延伸到對接站，以抓住 tRNA 骨架。他們的分析進一步表明，核糖體的兩個亞基本身必須移動， tRNA 才能完成其旅程。
兩個亞基如何相互移動仍有待觀察，但這無疑涉及到將兩個部分縫合在一起並與 tRNA 接觸的眾多分子橋樑。在諾勒上次的 7.8 埃影像中，他們能夠看到其中 10 個連線。新的、更清晰的圖片顯示了另外兩個。科學家推測，這些橋樑也可能有助於兩個亞基進行交流，傳遞蛋白質生產的狀態。
當諾勒的上一項工作於 1999 年發表時，他評論說“我們目前擁有的是一些快照，而我們最終想要的是一部核糖體工作過程的電影。”現在科學家們已經捕捉到了一些重要的場景。“諾勒和拉馬克裡希南的手稿都是對理解核糖體結構和功能的里程碑式貢獻，”布朗大學的阿爾伯特·E·達爾伯格在同一期《科學》雜誌的隨刊文章中寫道。“我們的胃口已經被吊起來了，我們現在期待看到代表動態核糖體不同構象的晶體結構。”逐幀，這部電影將完成。