費城威斯達研究所的科學家艾倫·赫伯-卡茨過去研究自身免疫——直到她在用來模擬狼瘡的小鼠身上注意到了一些奇怪的事情：她在它們耳朵上打的小洞用來區分動物，這些小洞竟然在逐漸閉合。起初，她以為她的博士後，莉絲·克拉克，忘記先打孔了。但是克拉克清楚地記得她打過孔了。赫伯-卡茨和克拉克一起又打了新的孔。幾天之內，它們也閉合了。“它們每天都越來越小，然後就消失了，”赫伯-卡茨說。而且，沒有留下疤痕——組織完美如初。她們想：“如果我們能找出是什麼產生了這種反應，我們就可以用這種方式治療傷口！”
那是在1995年。赫伯-卡茨迫不及待地想深入研究這種現象。但是她的同事們勸她不要浪費她在自身免疫疾病和移植排斥領域的專業知識，並建議她把消失的耳洞當作“題外話”，就像一種愛好一樣。但是赫伯-卡茨知道她偶然發現了一些了不起的事情，她必須全力以赴。“我意識到，既然我對傷口癒合一無所知，我最好去參加一個關於傷口的會議，”她說。她去了，一位專家告訴她：“哦不，小鼠的耳洞絕對不會閉合。”因此，赫伯-卡茨對自己的發現保密。“我當時真是高興極了，”她說。
一些哺乳動物的器官，如肝臟，具有再生能力。另一些，如心臟和大腦，則無法替換丟失或受損的細胞。當組織無法再生時，它會被疤痕組織所取代。相比之下，蠑螈和蠕蟲可以再生丟失或受損的組織，幾乎不留下任何損傷的痕跡。這似乎正是赫伯-卡茨的小鼠身上發生的事情。
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為了瞭解發生了什麼，赫伯-卡茨開始研究在培養皿中填充孔洞的細胞。當她將狼瘡小鼠的“癒合”細胞與正常小鼠的“非癒合”細胞進行比較時，她注意到了一些差異。“癒合”細胞是去分化的——這意味著它們已經變得像尚未決定其細胞型別的未成熟細胞。它們也是多核的——這是細胞即將分裂的一個特徵。此外，它們還表達了大量的幹細胞標記物。與它們的非癒合對應物相比，它們沒有表達的唯一基因是：p21。
為了測試p21是否可以調節癒合，赫伯-卡茨獲得了一些基因工程改造過的缺乏該基因的小鼠。她在它們耳朵上打了小洞，然後等待（人們認為這個過程不會給小鼠帶來痛苦）。果然，洞消失了。當赫伯-卡茨在顯微鏡下觀察填充的洞時，她注意到基底膜的分解——基底膜是連線真皮（柔軟的皮下結締組織）和表皮（皮膚的外層）的薄層細胞。取而代之的是一個有組織的基底膜，而是有一個芽基——一個高度增殖、未分化的細胞的圓形排列，這些細胞生長直到組織被替換——沒有疤痕。
在赫伯-卡茨首次注意到消失的耳洞的15年後，3月15日，這項研究發表在《美國國家科學院院刊》上。赫伯-卡茨很高興她遵循了偶然的發現。“我認為這真的得到了回報，”她說。“每天我們來到實驗室，都會發現這些小鼠的新東西，這真是一場令人難以置信的冒險。”赫伯-卡茨說，為研究新事物獲得資金很困難，特別是因為她的背景是另一個領域。“我真的很慶幸我們致力於做這件事，但這並不容易，”她說。
這項研究提出了許多新的問題：p21調節什麼？細胞是否會在沒有p21的情況下去分化（退回到類似幹細胞的狀態）？最近發現，減少p21及其上游調節因子p53（一種腫瘤抑制因子）的表達可以增強誘導多能幹細胞的產生——一種以前成熟的細胞被重新程式設計以充當幹細胞。“最令人興奮的是，這確實是我們可以指出的第一個可以用於治療的基因，”她說。
赫伯-卡茨和她的團隊計劃研究不同的方法來阻斷p21以增強癒合並再生組織。其他再生人體組織的努力已經進行了十多年，但這些努力主要依賴於在生長和分化促進化學物質存在的情況下，在合成支架上從受試者身上生長幹細胞，然後將它們放回體內。赫伯-卡茨的方法將涉及暫時沉默傷口本身中的p21表達。但是，由於基因可以調節多個過程，因此需要更多的工作來確定以這種方式修改細胞週期的安全性。
消失的耳洞案例是一個完美的例子，說明當你不尋找它們時，很容易錯過令人興奮的線索。赫伯-卡茨說，另一位研究狼瘡小鼠模型的科學家也注意到了閉合的耳洞，但認為這是一種不便，而不是一個靈感時刻，他說：“這些該死的小鼠，你必須一直上樓去在它們的耳朵上打孔！”赫伯-卡茨說，她理解為什麼小型、意外的發現經常沒有被記錄下來。“專注於一件事已經夠難了，”她說。“我認為人們看到了，但他們並沒有真正觀察它，他們專注於其他事情。”
一些非常重要的醫學發現是偶然做出的——青黴素、順鉑（一種化療藥物），甚至偉哥。想想所有偶然的發現——以及它們可能帶來的啟示——這些發現仍然被忽視了。