人為地增強身體對抗癌症的免疫反應是近幾年腫瘤治療領域最令人興奮的進展。但正如最近在紐約市舉行的一次科學會議上內容豐富的專題會議所表明的那樣，在任何人能夠宣佈戰勝癌症之前，還有許多問題需要解答。其中包括：啟動免疫系統發揮作用的最佳方法是什麼？免疫療法對所有型別的癌症患者都有效，還是隻對少數幸運兒有效？有沒有辦法降低治療的危險性或費用？
在9月16日至19日舉行的首屆國際癌症免疫療法會議的許多演講中，會場都座無虛席。* 一位又一位演講者在演講開始時都公開了與各種公司的財務關係，這些公司從製藥巨頭到他們自己的初創公司不等。聽眾主要由科學家和醫生組成。但在1400名與會者中，除了通常零星出現的記者外，還有一些行業 scout 和金融人士，他們試圖搜尋下一個大的投資機會或合作專案可能性。
癌症研究所執行長吉爾·奧唐納-托爾梅宣佈2015年是“癌症免疫療法真正特殊的一年”。她指出，美國食品和藥物管理局批准了兩種新的免疫療法藥物，“目前超過一半的癌症臨床試驗包含某種形式的免疫療法”，幾個研究小組正在研究可能的聯合療法，世界各地的腫瘤學家都認識到“癌症治療的正規化轉變”。但正如這些進展令人興奮一樣，她繼續說道，“我們知道，在能夠理解或廣泛應用這些療法方面，我們才剛剛開始。”
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現實檢驗
關於研究癌症免疫療法的研究人員，您需要了解的第一件事是，似乎他們每個人都有一些患者對治療產生了非常好的反應。美國國家癌症研究所的史蒂文·羅森伯格無疑是這一類別的佼佼者。1984年，他治療了一位名叫琳達·泰勒的婦女，她患有轉移性黑色素瘤（一種侵襲性皮膚癌，十年生存率低於10%）。泰勒是第81位接受這種使人衰弱的療法的患者，也是第一位成功產生反應的患者。幾個月內，她的腫瘤消失了，至今仍然健康地活著。羅森伯格——會議的主題演講人——報告說，他最新的治療方案對患者的傷害沒有那麼大，並且使20%的患者經歷了“完全且持久的緩解”。這與目前正在研究的許多免疫療法的情況大致相同。
您需要了解的第二件事是，身體在大多數時候如此努力地抑制其免疫反應是有原因的。免疫系統擁有如此強大的武器庫，它殺死你的速度可能比任何疾病都快。而醫生為使身體為免疫治療做好準備所做的一些事情與化療和放療一樣具有毒性。（事實上，由於複雜的原因，一些免疫療法需要將化療或放療作為第一步。）正如羅森伯格所說，“我們確實發生了一些與治療相關的死亡案例。這在業界和我們自己的經驗中都是如此。”
然而，考慮到這些令人警醒的警告，癌症研究人員日益增長的樂觀情緒是不容置疑的。他們開始弄清楚，何時更重要的是解除身體免疫反應的剎車，何時踩下油門以使遲緩的反應進入高速運轉——以及何時他們可以安全地同時做到這兩點。隨著研究人員研究不同的治療組合和劑量，他們可以看到反應率的提高，並相信他們正在更好地掌握一些最嚴重的副作用。
熱腫瘤和冷腫瘤
研究人員開發了幾種不同的方法來調整患者的免疫系統，使其比以往更有效地識別和攻擊危險的腫瘤。其中一些療法以所謂的單克隆抗體為特色，這些抗體干擾癌細胞欺騙免疫系統使其忽略它們的能力。這些療法被稱為檢查點阻斷，到目前為止，似乎在黑色素瘤和吸菸引起的肺癌中效果最好。
這種觀察結果有很好的生物學原因。黑色素瘤和吸菸者的肺癌都是由環境暴露引起的——前者來自太陽的紫外線，後者來自菸草煙霧中的致癌物。因此，受影響細胞的DNA中會發生許多突變。這些突變反過來導致產生許多異常蛋白質，這些蛋白質通常被免疫系統識別為潛在的危險，任何含有這些蛋白質的細胞都會很快被標記為破壞物件。
研究人員將這些惡性腫瘤稱為“熱”腫瘤，因為它們包含許多免疫系統可能注意到的異常蛋白質。它們需要很長時間才能弄清楚如何保護自己免受免疫系統的攻擊——這在一定程度上也是黑色素瘤和肺癌通常需要數十年才能長到足以威脅生命的原因。
在這些情況下，免疫系統已經派遣了大量免疫細胞進入腫瘤；只是癌細胞設法在防禦者到達時將其關閉。檢查點阻斷重新喚醒了已經進入腫瘤內部的免疫細胞，開始殺死附近以及身體其他任何地方可能存在的惡性細胞。
有趣的是，與肺癌患者相比，對黑色素瘤患者聯合使用檢查點阻斷藥物會導致更少的極端副作用。“這是最近才被認識到的一件事——可能是在過去兩年裡，”紐約市紀念斯隆-凱特琳癌症中心的腫瘤學家傑德·沃爾喬克說。“相同劑量的相同藥物在患有不同癌症的患者中可能耐受性不同。我們可能需要在肺癌患者中使用更少的藥物。[免疫療法] 不是一刀切的。”
無論如何，許多型別的癌症（如前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌）僅由少數基因突變引起。它們不會產生通常會引起免疫系統注意的大量功能失調的蛋白質。因此，這些腫瘤通常不會充滿大量沉睡的免疫細胞等待被重新喚醒；因此，檢查點阻斷通常對它們不起作用。用癌症免疫學家的行話來說，它們是“冷”腫瘤。
然而，幾位研究人員報告了將此類冷腫瘤轉化為熱腫瘤的努力，以便隨後可以用免疫療法靶向治療。例如，德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心的免疫學家帕德馬尼·夏爾馬描述了一項研究，其中患有明顯侵襲性前列腺癌的男性在手術前接受激素治療，以便在切除腫瘤之前首先殺死一些癌細胞。一旦這些細胞死亡，通常在細胞內部發現的各種蛋白質和其他化合物就會溢位到體內。不知何故，這使得免疫系統更容易引起注意，並且它開始傳送免疫細胞來對付手術後可能殘留在身體其他部位的任何微小腫瘤碎片。不幸的是，正如夏爾馬告訴聽眾的那樣，他們隨後對免疫增強藥物的反應是短暫的。然而，她和她的同事正在研究幾種不同的想法，以使其持續更長時間。
找到合適的平衡
事實上，你不必殺死腫瘤中的所有癌細胞就能啟動免疫系統的想法在會議上引起了很多興趣。基因泰克公司癌症免疫學副總裁艾拉·梅爾曼大聲質疑“化療在某種程度上可能實際上是免疫療法”。透過殺死一些細胞，它可能會啟動免疫系統，使其對後來的治療反應更好。在某些情況下，癌蛋白的釋放會迅速啟動免疫反應。在其他情況下，像吉西他濱這樣的化療藥物實際上會透過暫時消除其正常工作是抑制免疫系統的細胞來解除剎車。
斯坦福大學腫瘤學家羅恩·萊維更進一步，透過使用低劑量放射治療殺死15名患有非霍奇金淋巴瘤且有多個可見腫瘤的患者的一些惡性細胞。然後，他將一種實驗性免疫刺激化合物直接注射到這些患者的單個病灶中。透過這樣做，他發現他可以降低觸發反應所需的藥物量。作用於單個腫瘤——不需要像試圖到達體內所有腫瘤那樣多的藥物——足以觸發全身免疫反應。
萊維的研究中的大多數患者都表現出某種反應；甚至未接受治療的腫瘤也開始在少數人身上縮小。一般來說，看到變化需要六個月到兩年。一位38歲的男性經歷了完全緩解，這意味著全身所有可觀察到的癌症跡象都消失了——這種結果持續了一年多。（“完全緩解”不一定與治癒相同，因為身體的某個地方可能仍然潛伏著無法檢測到的癌細胞。）“我們正在努力使這種反應更常見、更持久，”萊維說。他的下一步是嘗試將這種刺激免疫系統的方法與單克隆抗體結合起來，以防止腫瘤關閉免疫系統（劑量為常用劑量的1/20）。“我們希望透過區域性用藥和降低有效劑量來消除毒性，”他告訴與會者。儘管萊維已經開始用這種較新的聯合方法治療至少一個人，但他尚未準備好分享結果。
研究人員在會議上介紹了其他幾種有希望的免疫療法，但如果沒有提及所謂的CAR T細胞，任何總結都將是不完整的，其中許多細胞在過去18個月中獲得了FDA的孤兒藥或“突破性療法”認定。
CAR T細胞是經過基因工程改造的免疫細胞，與正常免疫細胞相比，它們能夠以更強大的方式靶向腫瘤。迄今為止，在紀念斯隆-凱特琳癌症中心、弗雷德·哈欽森癌症研究中心和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院進行的臨床試驗表明，幾種晚期血液和淋巴系統癌症的緩解率約為90%（同樣，不一定與治癒相同，但仍然令人震驚）。
“至少有300種癌症，而且每種癌症都會有不同的問題，”賓夕法尼亞大學的卡爾·瓊說。但是，他補充說，“我認為我們有足夠的工具來規劃一條路線。” 敬請關注。
*四個專業協會聯合舉辦了這次會議：癌症研究所、癌症免疫療法協會 (CIMT)、歐洲腫瘤免疫學學會和美國癌症研究協會。