一項偶然的發現表明，一種潛在的抗癌化合物可以暫時阻止小鼠的精子生成，這為可逆男性避孕藥的問世播下了新的希望。目前，男性可選擇的非激素避孕方法只有避孕套和輸精管切除術。今天發表在《細胞》雜誌上的這項發現引起了製藥公司的興趣，儘管距離進入臨床試驗還很遙遠。
幾項新的依賴類固醇激素的避孕藥正在研發中，旨在減少男性的精子生成。然而，迄今為止開發的大多數產品似乎都帶有不良副作用，例如痤瘡和膽固醇水平紊亂。因此，科學家們一直在尋求用不改變激素的化合物來阻止精子生成，目標包括從精子尾部的鈣離子通道到視黃酸的產生，後者是維生素A的一種代謝物，在精子的發育中起作用。由紐約人口委員會生物醫學研究中心的Dolores Mruk領導的團隊甚至在《自然醫學》上報道了一項發現，一種名為Adjudin的化學化合物可以阻止精子形成細胞粘附到滋養它們的塞爾託利細胞上。
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今天宣佈的新發現還描述了一種非激素藥物來阻止精子生成，但避孕並非最初開發這種實驗性化合物的James Bradner及其在達納-法伯癌症研究所的同事們所想的。
正如我們去年報道的那樣，Bradner的團隊研究了一種名為JQ1的小分子，它可以透過作用於一種名為BRD4的蛋白質來阻止癌症。他們在患有多發性骨髓瘤的小鼠身上取得了成功，其他團隊很快也報告了在白血病和淋巴瘤動物模型中的類似發現。自從那以後，Bradner一直對這種藥物讚不絕口，據上週發表在《自然》雜誌上的對Bradner的簡介稱，他已將該藥物運往全球250多個實驗室。
作為了解JQ1特異性的功課的一部分，Bradner的團隊發現它也以一種類似的蛋白質為目標，稱為BRDT，後者來自與BRD4完全不同的染色體。在快速查閱科學文獻後，Bradner注意到一項研究將BRDT的突變與男性的生育問題聯絡起來，因此他聯絡了休斯頓貝勒醫學院的生殖生物學家Marty Matzuk，研究其在小鼠中的避孕效果。
“對我們來說，這個專案最初只是一個副專案，”Bradner說。“我們計劃一起進行一個關鍵的初步實驗，以探索JQ1對精子數量和活力的影響。我們直接在體內進行了實驗。我們對這種藥物的效果如此之好感到震驚。”
在一項涉及大約十多隻雄性小鼠的實驗中，每天接受BRDT治療三週的一半小鼠的附睪中儲存的精子數量略高於100萬，比對照組（在同一部分中儲存了1000萬精子）低一個數量級。該藥物還阻礙了精子的活力並縮小了動物的睪丸——Bradner說，這表明它正在起作用（儘管這不是人類所期望的副作用）。
進一步的測試表明，高劑量的藥物治療幾個月可以阻止雄性小鼠生育幼崽，儘管在停藥後小鼠的生育能力反彈。“幼崽完全正常，”Bradner說，並指出它們在行為測試中表現良好並且具有正常的生育能力。
西雅圖華盛頓大學的內分泌學家William Bremner說，如果這種藥物有一天進入人體試驗，“出生缺陷仍然是一個‘關鍵問題’”。他沒有參與目前的研究。但他表示，有充分的理由繼續研究JQ1作為潛在的男性避孕藥。“小鼠和人類在精子發生和血睪屏障方面具有合理的相似性。雖然不完全相同，但很接近，因此小鼠可以合理地預測人類的效果。”
但是，鑑於人們通常會長期使用避孕藥，Mruk希望看到對該藥物進行更長時間的研究，以真正評估其安全性。“短期副作用可以很快被發現，”她說，“但長期副作用可能需要數十年才能查出。”
Bradner同意，還有許多後續實驗要做。例如，他指出，“BRDT在精子發生中的作用是什麼尚不清楚”，儘管它似乎在基因轉錄中起著關鍵作用。Bradner已經聯絡了兩家制藥公司，英國的葛蘭素史克和馬薩諸塞州劍橋的Tensha Therapeutics，這兩家公司都致力於研發BRDT所屬蛋白類別的抑制劑。“兩家公司都表達了一些興趣，”他說。
JQ1的故事並沒有就此結束——就在上週，波士頓大學醫學院的研究人員發現了證據表明，它可能會啟用免疫細胞中潛伏的HIV，因此可能有助於從體內根除該病毒。