研究人員從寵物犬身上尋找癌症線索

想象一下，一位 60 歲的男子在前列腺癌手術後在家休養，從身邊的老金毛尋回犬的陪伴中獲得安慰。 然而，這位男子可能沒有意識到，像他的寵物犬這樣的動物可能在消除癌症引起的痛苦和死亡的努力中發揮重要作用。

戰勝癌症將需要應用研究人員工具箱中的一切，包括對新思想的開放態度。 儘管研究人員對癌細胞的功能的理解出現了前所未有的激增，但將這些知識轉化為拯救生命的速度卻慢得令人無法接受。 研究人員已經發現了許多可以治癒齧齒動物人工誘導癌症的藥物，但是當這些物質進入人體試驗時，它們通常會遇到重重困難。 被用來模擬人類癌症的齧齒動物模型根本無法勝任。 如果我們要戰勝癌症，我們需要一條新的進展道路。

現在考慮以下事實。 超過三分之一的美國家庭養狗，科學家估計今年約有 400 萬隻寵物犬將被診斷出患有癌症。 寵物犬和人類是僅有的兩種自然會患上致命性前列腺癌的物種。 影響寵物犬的乳腺癌型別會優先擴散到骨骼——就像在女性身上一樣。 而寵物犬最常見的骨癌，骨肉瘤，與青少年患上的癌症相同。

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比較腫瘤學領域的研究人員認為，這種相似性為解決癌症問題提供了一種新穎的方法。 這些研究人員比較了動物和人類自然發生的癌症——探索它們驚人的相似之處以及顯著的差異。

目前，比較腫瘤學家正在招募寵物犬來解決阻礙治癒癌症的障礙。 他們考慮的問題包括尋找更好的治療方法，確定哪種藥物劑量效果最佳，識別引發癌症發展的環境因素，瞭解為什麼有些人對惡性腫瘤具有抵抗力，以及弄清楚如何預防癌症。 比較腫瘤學家問道，為什麼不將寵物犬的癌症負擔從今天僅僅是一種悲傷的事情轉變為一種國家資源，既可以幫助其他寵物，又可以幫助人類呢？

為什麼要選擇 Rover？

幾十年來，科學家們一直在實驗室比格犬身上測試新的抗癌藥物的毒性，然後再在人體中研究這些化合物。 比較腫瘤學家有充分的理由認為，患有自然發生的癌症的寵物犬同樣可以成為測試有希望的治療方法所產生的抗腫瘤效果的良好模型。

其中一個原因與人體試驗的進行方式有關。 由於需要確保實驗療法的潛在益處超過風險，研究人員最終評估藥物時，成功率被大大降低； 他們試圖用其他藥物治療失敗的、體積龐大、晚期的癌症。 相比之下，比較腫瘤學家可以針對早期癌症測試新的治療理念——像最終在人類身上使用那樣施用藥物。 當實驗藥物被證明對寵物有幫助時，研究人員在選擇最有可能幫助人類患者的療法方面就佔據了優勢。 因此，比較腫瘤學家樂觀地認為，他們在犬類中的發現將比齧齒動物研究更具預測性，並將有助於迅速確定哪些藥物應該（和不應該）在大型人體試驗中進行測試。

寵物犬可以揭示許多關於人類癌症的資訊，部分原因是這些動物傾向於患上與人類相同的惡性腫瘤型別。 例子比比皆是。 影響犬類的最常被診斷出的淋巴瘤形式模仿了人類的中高等級 B 細胞非霍奇金淋巴瘤。 骨肉瘤，大型和巨型犬最常見的骨癌，在其骨骼位置、侵襲性和分子變化方面與青少年的骨肉瘤非常相似。 在顯微鏡下，來自患有骨肉瘤的青少年的癌細胞與金毛尋回犬的骨癌細胞無法區分。 膀胱癌、黑色素瘤和口腔癌是困擾狗和主人的其他例子。

在另一種相似之處中，青春期前絕育的雌性犬比未絕育的雌性犬更不容易患乳腺癌，這與切除卵巢、月經初潮較晚或更年期較早的女性患乳腺癌的風險降低非常相似。 但是生物學充滿了權衡，研究人員現在認識到，似乎可以保護婦女和犬類免受乳腺癌侵害的生物學因素可能會以加速衰老和縮短壽命為代價。

犬類癌症在另一個屬性上也模仿了人類癌症——轉移，即癌細胞經常危及生命地擴散到全身遠處部位。 解開腫瘤細胞如何轉移到特定器官的謎團是首要研究重點。 當某些型別的癌症擴散到遠處器官時，它們往往優先擴散到某些組織而不是其他組織，原因尚不完全清楚。 由於轉移是癌症死亡的主要原因，研究人員非常希望更好地瞭解其控制機制。 對患有前列腺癌或乳腺癌的寵物犬的研究可能在這方面特別有用，因為這些腫瘤經常像在人類中一樣在犬類中擴散——擴散到骨骼。

科學家們也有更深層次的理論依據，認為寵物犬是人類癌症的合理模型。 進化生物學家指出，狗和人類的構造都像 Indy 賽車，成功的繁殖是終點線。 我們的設計是為了贏得比賽，但之後我們崩潰的速度並不重要。 這種設計使我們無法抵抗或修復體內積累的遺傳損傷。 最終，這種損傷會使細胞發生錯亂，從而導致癌症。 在遙遠的過去，我們人類的祖先通常活不到患上與年齡相關的癌症的年齡。 但是衛生和醫學的進步使得長壽和老年癌症變得普遍。 我們的寵物的情況也大致如此。 寵物犬，我們小心地保護它們免受捕食和疾病的侵害，比它們的野生祖先活得更長，因此在晚年更容易患上癌症。 因此，當談到終生患癌症的高風險時，寵物和人類的情況非常相似。

除了患上與人類相似的癌症外，寵物犬在其他方面也是有價值的資訊提供者。 與人類相比，它們的壽命較短，因此科學家可以更快地確定新的預防策略或療法是否有可能提高人類的生存率。 最後，儘管今天的獸醫在治療癌症方面比過去裝備得更好，但針對最具侵襲性的犬類腫瘤的標準治療方法仍然無效。 正因為如此，狗主人通常渴望讓他們的動物參加臨床試驗，這可以挽救他們寵物的生命——並可能提供必要的證據，將有希望的療法推進到人體臨床試驗。

推進癌症治療

目前已經開展或開始了各種以寵物犬為特色的癌症治療研究。 一些最早的工作集中在挽救患有骨癌的青少年的肢體。 三十年前，年輕人被診斷出患有骨肉瘤意味著截肢患肢，無效或沒有化療（將藥物注入血液以攻擊身體任何部位的腫瘤），幾乎肯定會死亡。 今天，可以透過切除患病的骨組織並用骨移植和金屬植入物替換它來避免截肢肢體——這個過程部分由 Stephen Withrow 和他在科羅拉多州立大學的同事在寵物犬身上完善。 Withrow 的團隊率先進行了技術進步，降低了併發症的可能性，例如將骨水泥放置在骨移植的髓腔中。 研究人員還表明，直接注入動脈的術前化療可以將無法手術的腫瘤轉變為可手術的腫瘤。 該小組的工作被認為顯著提高了今天可以治癒骨肉瘤的青少年百分比。

雖然腫瘤的區域性影響通常可以透過手術或放射療法控制，但轉移更難以對抗。 為此，需要藥物治療。 正在開發中的新化合物旨在破壞調節轉移性腫瘤沉積物生存和增殖以及它們對抗癌藥物敏感性的關鍵細胞事件。 例如，研究人員正在測試抑制新血管形成的實驗性藥物，新血管會促進腫瘤生長和轉移。 在人和犬類中並行進行的早期試驗可以更深入地瞭解抗癌機制，並有助於確定這些藥物最有效的臨床環境。

癌症研究人員也在將注意力轉向更熟悉的藥物型別，包括非甾體抗炎藥 (NSAIDs)，這是一類包含布洛芬的化合物。 某些 NSAIDs 對多種犬類腫瘤表現出顯著的抗腫瘤活性。 例如，在對患有膀胱癌的寵物犬的研究中，NSAID 吡羅昔康顯示出如此令人印象深刻的抗腫瘤活性，以至於結果為其他 NSAIDs（例如，環氧合酶-2 抑制劑塞來昔布）的人體臨床試驗鋪平了道路，這些 NSAIDs 可以增強傳統化療藥物的效果。

研究人員已經使用寵物犬研究了細胞因子（一種小型免疫系統分子）白細胞介素-2 (IL-2) 的鼻內遞送，以治療自然發生的肺癌。 這些實驗的積極結果導致了吸入 IL-2 在患有肺轉移的人類患者中的可行性試驗，進一步導致了另一種免疫細胞因子，粒細胞集落刺激因子的試驗。 研究人員正在努力最佳化物種特異性免疫分析和試劑，以便犬類可以作為急需的模型來推進人類癌症患者的其他免疫腫瘤學應用。 來自犬類的資料將回答一些阻礙人類癌症免疫治療領域的核心問題，例如誰可能獲得長期益處，以及哪些患者最容易出現不良反應。

研究人員還在尋找癌細胞內的驅動基因突變，這些突變使患者的腫瘤具有潛在的致命性和難以治療性。 對人類癌症的研究表明，相同的險惡突變可能在不同型別的癌症中起作用。 這正在導致癌症類別的重新洗牌，這超出了基於器官來源的癌症的傳統分類。 這種方法幫助比較腫瘤學家在犬類膀胱癌中發現了一種名為 BRAF 的基因中的啟用突變，該突變與在危及生命的人類黑色素瘤以及肺癌、甲狀腺癌和結腸癌中發現的突變相同。 這種新思路正在為精準醫學方法鋪平道路——開發針對突變的療法，這些療法可能有效地抑制在身體許多不同組織中發生的癌症。

寵物犬正在幫助克服的另一個挑戰是確定腫瘤擴散的程度，稱為臨床分期。 準確的分期對於設計治療方案至關重要，這些方案將最大限度地使患者受益，同時最大限度地減少暴露於在給定疾病階段不太可能有所幫助的嚴酷治療。 例如，透過準確識別和隨後手術切除肺轉移瘤，可以提高青少年骨肉瘤的生存機率。

醫生通常使用非侵入性成像技術（例如計算機斷層掃描）來確定此類轉移瘤的存在和程度。 為了評估這種掃描的準確性，我們中的一位（Waters）與印第安納大學醫學院的研究人員一起收集了患有轉移性骨癌的寵物犬的肺部 CT 影像，然後在屍檢時檢查組織，以驗證掃描中被解釋為“腫瘤”的部位是否真的是腫瘤，而不是錯誤。 結果表明，最先進的 CT 成像——與青少年骨癌臨床分期中使用的型別相同——顯著低估了肺部內的癌症沉積物數量。 透過揭示現有和實驗技術的有限準確性，寵物犬正在幫助最佳化下一代技術，以改進癌症檢測。

瞄準癌症預防

但是癌症研究人員的目標不僅僅是改進檢測和更好的治療； 他們還希望預防疾病。 與治療相比，預防是癌症研究界相對較新的概念。 心臟病專家長期以來所知道的——透過預防心臟病可以挽救數百萬人的生命——正在癌症領域獲得越來越多的關注。 儘管“化學預防”一詞在近 40 年前就被創造出來，指的是施用化合物來預防癌症，但科學家們直到 2002 年 10 月才在全國範圍內聚集在一起討論癌症預防的前沿知識。

今天，隨著研究人員正在檢查各種潛在的癌症保護劑，步伐正在加快。 但是，找到有希望的藥物的合適劑量一直具有挑戰性。 事實上，未能做到這一點對一些早期的人體預防試驗來說是災難性的。 例如，在兩項大型肺癌預防試驗中，與安慰劑治療的對照組受試者相比，接受高劑量抗氧化營養素 β-胡蘿蔔素的人群肺癌發病率意外增加。

犬類研究可以加速癌症預防的進展嗎？ 犬類研究已經幫助確定了抗氧化劑——微量礦物質硒——的劑量，該劑量最大限度地減少了衰老前列腺內引起癌症的遺傳損傷。 來自犬類的訊息是：當談到服用膳食補充劑（如硒）以降低癌症風險時，好東西越多不一定越好。 服用中等劑量的老年犬的前列腺 DNA 損傷少於服用較低或較高劑量的犬。 比較腫瘤學家認為，在啟動大規模人體預防試驗之前進行的犬類研究可以簡化尋找最有效劑量的癌症預防劑的過程，使腫瘤學家能夠向癌症敵人投擲一顆精準的“手榴彈”。

寵物犬可以透過另一種方式幫助預防人類癌症。 多年來，研究實驗室中的犬類促進了對高劑量致癌化學物質的急性和長期影響的理解。 但是寵物犬，僅僅透過它們的日常生活，就可以充當哨兵——如果你願意，可以充當看門狗——來識別我們家中和後院中低劑量致癌的物質。 如果某種東西會導致癌症，那麼這種疾病會在寵物身上顯現出來，它們的壽命較短，遠早於人類。

以石棉為例。 大多數人類間皮瘤（一種胸腔和腹腔內壁組織的惡性腫瘤）病例源於石棉暴露。 症狀可能在致癌暴露後長達 30 年才出現。 研究人員現在已經證實，寵物犬的間皮瘤也主要與接觸石棉有關，最有可能透過靠近透過愛好或工作接觸到石棉的主人。 但是在犬類中，暴露和診斷之間的時間相對較短——不到八年。 因此，犬類中癌症的出現可以提醒人們尋找並清除任何剩餘的石棉來源。 此外，對暴露人群進行更密切的監測可能導致間皮瘤的早期診斷，並使這些癌症可治癒。

為什麼比爾叔叔沒有得癌症

由於寵物犬的癌症非常普遍，這些動物可能能夠幫助解決一個古老的謎團。 幾乎每個人都有一個比爾叔叔，他每天抽兩包煙，但從未得過肺癌。 那麼哪些因素決定了癌症抵抗力呢？ 找出答案的一種方法是找到對癌症具有抵抗力的人群並仔細研究他們——他們的遺傳、飲食和生活方式。

已經找到了這樣一個人群——百歲老人。 事實證明，大多數活到 100 歲的人死於癌症以外的疾病。 但是，幾乎不可能從一位 102 歲的老婦人那裡收集到關於她十幾歲或 40 多歲時的飲食習慣和身體活動的可靠資訊。 因此，沃特斯問了一個簡單的問題：這種最長壽老年人的癌症抵抗力現象是否在寵物犬身上也存在？ 答案是肯定的。 現在，透過採訪非常年老的寵物犬的主人，比較腫瘤學家可以構建“百歲”犬的準確終生病史。 將這種前景與從非常年老的犬類以及它們的幾代後代身上採集生物樣本（例如用於基因分析和器官功能測試的血液）的能力相結合，您就擁有了一個獨特的實地實驗室，用於探索癌症抵抗力的遺傳和環境決定因素。

癌症抵抗力之謎也可以透過另一種方式來解決——透過檢查犬類和人類之間癌症易感性的差異。 在人類中，肥胖和富含動物脂肪的飲食已知會增加患結腸癌的風險。 相比之下，犬類的結直腸癌並不常見，即使許多寵物犬肥胖並食用高脂肪飲食。 科學家們現在正在考慮將犬類用作結腸癌的“陰性模型”，以期找出能夠賦予生活方式強烈傾向於結腸癌發展的人群癌症抵抗力的因素。

不斷增長的努力

從歷史上看，比較腫瘤學研究一直在大學附屬醫院和獸醫腫瘤學家接受培訓的實驗室中進行。 但是其他組織已經開始認識到這種研究有可能轉化為更好的人類護理，這些機構現在正積極參與比較腫瘤學研究。

Gerald P. Murphy 癌症基金會於 2001 年開始啟動，旨在加速發現改進的方法，以預防和治療影響人類和寵物的列腺癌和骨癌。 為了更好地理解癌症與衰老之間的聯絡，該基金會的卓越長壽研究中心開發了一個包含 380 多隻犬類百歲老人的資料庫，重點是揭示表徵這些最長壽犬類的癌症抵抗機制。 美國國家癌症研究所於 2003 年啟動了比較腫瘤學專案，該專案設計了涉及患有自然發生的癌症的犬類的癌症治療試驗。

這項努力仍在繼續增長。 自 2013 年以來，輝瑞-犬類比較腫瘤學和基因組學聯盟生物樣本庫已為研究界提供了從 2000 多隻被診斷出患有癌症的寵物犬身上收集的臨床樣本。 最近，美國國家癌症研究所比較腦腫瘤聯盟成立，以便患有自然發生的腦腫瘤的寵物犬可以嚴格追求與人類腦癌相關的關鍵問題的答案，這些問題尚未透過齧齒動物研究或人體研究得到充分解決。

在其他工作中，一項針對 3000 多隻寵物犬的縱向觀察性研究——金毛尋回犬終生研究——已經啟動，以確定影響癌症風險和其他健康結果的遺傳和環境因素。 這項為期十年的佇列專案，得到了美國各地獸醫的協助，於 2015 年完成了招募。 需要更深入地瞭解癌症內的突變，這些突變可以作為藥物的靶點，這促成了幾項大規模的人類癌症研究。 這種需求也激發了犬類癌症基因組計劃。 犬類專案由動物癌症基金會於 2017 年 12 月啟動，將繪製犬類癌症的突變圖譜，並將這些基因組資料置於公共領域，目的是加速抗癌藥物的發現，這將使寵物和人類都受益。

當然，使用動物來模仿人類癌症存在固有的侷限性——無論您談論的是齧齒動物、犬類還是其他物種。 不存在單一的、理想的癌症動物模型。 最好的科學是透過提出精確的問題，然後使用最有可能產生有意義答案的研究工具來完成的。 有時，在癌症研究中遵循這一規則意味著求助於犬類來追蹤難以獲得的知識。

人和寵物的癌症之間有趣的相似之處——曾經只是好奇心——現在正被系統地應用，以將癌症從殺手轉變為可存活的煩惱。 比較腫瘤學家並沒有在動物身上誘發癌症，而是在富有同情心地治療患有與人類和人類最好的朋友自然發生的相同型別的致命癌症的寵物犬。 他們正在讓我們的犬類夥伴走上追蹤殺手的道路，這種方式可以拯救寵物和人類。

高風險犬種

此處顯示的犬種所代表的犬類尤其容易患上也會影響人類的癌症。 這些惡性腫瘤在顯微鏡下看起來像人類的形式，並且作用方式也相似。 這種相似性意味著犬類對實驗藥物的反應應該可以很好地指示這些化合物在人體中的作用方式。 此外，對增加特定犬種對特定癌症易感性的基因的研究有望幫助確定人類的易感基因。

轉移瘤的骨骼分佈是犬類和人類癌症的另一個相似之處。 在犬類中，病變顯示出與人類相同的“肘部以上，膝蓋以上”模式。 深入瞭解為什麼這種模式發生在犬類身上可能有助於解釋人類的分佈，並可能為干預提出新的想法。（數字表示在一項研究中在每個部位發現的轉移瘤數量。）

理想的動物模型：一個無效的概念

一些專家認為，尋找癌症療法的進展令人沮喪地緩慢，原因是現有的人類癌症動物模型不足。 但也許問題不在於動物本身，而在於它們的使用方式以及我們強迫它們告訴我們什麼。

字典將模型定義為“模仿”。 因此，根據定義，癌症的動物模型與患上癌症的人不同。 齧齒動物模型通常是透過製造“速發性癌症”來產生的——也就是說，透過給動物注射腫瘤細胞或用高於任何人類可能遇到的致癌物劑量轟擊它們。 以這種方式產生的癌症是否會準確地概括一個複雜的過程是值得懷疑的，這個複雜的過程通常需要 20 到 30 多年的時間才能在人體中發展。 自然發生的動物腫瘤，例如影響寵物犬的腫瘤，提供了以一種不太人為的方式研究這種複雜性的機會。

但是，沒有一種動物模型能夠回答與預防或治療特定型別人類癌症相關的所有重要問題。 研究人員最好將注意力轉向仔細設計具體問題，並讓問題驅動模型系統的選擇。 對於某些問題，細胞培養或齧齒動物研究將是合適的。 為了回答其他問題，研究人員將不得不求助於研究人類。 從這個意義上說，人體臨床試驗是一種動物模型研究形式——特定人群被用來代表整個人群。——D.J.W.

癌症抵抗力：來自最長壽者的教訓

大多數人類和犬類癌症的風險隨著年齡的增長而急劇增加。 這種模式導致人們相信癌症僅僅是與時間相關的遺傳損傷積累的結果。 但是對活到 100 歲的人（百歲老人）的研究揭示了一個有趣的悖論：我們當中最長壽的人比 70 多歲或 80 多歲去世的人更不可能死於癌症。 最長壽的寵物犬是否也具有類似的癌症死亡率抵抗力？

為了回答這個問題，我的同事和我諮詢了寵物主人和獸醫，以構建北美大型羅威納犬群體的終生病史。 我們發現，在成年期，兩年內死於癌症的可能性隨著年齡的增長而上升，直到犬類達到約 10 歲，但之後下降。 此外，異常年老的犬（13 歲以上）比通常長壽的犬更不可能死於癌症，即使死於其他原因的風險持續上升。

這些發現提出了令人興奮的可能性，即比較最長壽的犬類與通常長壽的犬類的研究可能會揭示調節癌症抵抗力的基因。 負責犬類癌症抵抗力和異常長壽的基因變異（所謂的多型性）隨後可以進行評估，以檢視它們是否也在最長壽的人類中過度代表。 如果是這樣，科學家可以嘗試瞭解這些基因調節的分子相互作用如何改變組織水平的癌症易感性。

目前，人類百歲老人的癌症抵抗力的確切性質尚不明確。 目前正在進行最長壽犬類的詳細屍檢研究，以探索這個問題。 這些研究應確定癌症抵抗力是否反映了對引起癌症的生物學事件的完全抑制——例如，透過增加 DNA 損傷的修復——或者腫瘤是否實際上會發生，但屬於非危及生命的型別。 透過更好地瞭解最長壽者的癌症抵抗力的遺傳和病理學基礎，科學家將能夠更好地開發實用的干預措施，以降低一個人的癌症風險。——D.J.W.