一位年輕醫生選擇在格蘭特·丘吉爾的藥理學實驗室進行短期實習，作為其醫學培訓的一部分，他要求一項能夠快速教會他該行業工具的任務。“所以我想，‘我有一個適合你的好專案’，”丘吉爾說。
那是2010年，丘吉爾在英國牛津大學的團隊正在尋找治療雙相情感障礙的方法，而無需使用鋰——一種通常效果良好但副作用纏身的藥物。因此，丘吉爾要求這位醫生賈斯廷·托馬斯篩選美國國立衛生研究院 (NIH) 臨床收藏中的所有 450 種化合物，這是一個藥物庫，其中的藥物已透過人體安全測試，但由於各種原因從未上市。“那些東西就放在那裡，而且不需要太多努力，”丘吉爾說，“所以你認為你只需要嘗試一下。”
托馬斯將每種化合物的幾滴滴入裝有細菌的培養皿中，這些細菌經過基因工程改造，可以製造受鋰抑制的人類酶——最終得到了一個陽性結果。一種最初用於治療中風患者的化合物也抑制了該酶的產生，表明它可能為患者帶來與鋰相同的好處。在小鼠實驗表明該藥物依布硒可以透過保護大腦的化學屏障後——這是隻有少數化合物可以做到的——丘吉爾的團隊進行了一項小規模試驗，發現依布硒可以在健康志願者中安全使用。
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牛津大學現在已與一家制藥公司合作，開展依布硒治療雙相情感障礙的臨床試驗。研究人員能夠跳過 I 期安全試驗，因為該藥物已經通過了這些試驗，並且直接進入 II 期：測試該藥物對雙相情感障礙的療效。丘吉爾很清楚依布硒可能會在這次試驗中失敗，或者在更大、更嚴格的試驗中失敗，這些試驗需要測試該藥物是否比鋰更有效。但他已經為他的團隊取得的成就感到自豪。“作為一個沒有公司資金的學術團隊，”他說，“我們能夠以非常有限的預算，從分子的識別到人體試驗。”
這樣的故事正變得越來越普遍：將為一種疾病開發的藥物“重新定位”以治療另一種疾病，這已成為工業界和學術界研究人員日益重要的策略。這些努力從一些經典的成功案例中汲取靈感。其中之一是西地那非，一種於 1989 年開發的心絞痛藥物，現在以偉哥的名義銷售，用於治療勃起功能障礙。另一個是疊氮胸苷，它作為化療藥物失敗了，但在 20 世紀 80 年代作為 HIV 療法出現。
越來越多地，那些早期發現的偶然性正在讓位於對候選藥物的系統搜尋。部分原因在於技術的進步。這些技術包括大資料分析，現在可以揭示疾病之間的分子相似性；計算模型，可以預測哪些化合物可能利用這些相似性；以及高通量篩選系統，可以快速測試許多藥物對不同細胞系的作用。
但對於製藥行業而言，真正的推動力是經濟因素。目前，一種藥物上市平均需要 13-15 年，成本在 20 億美元到 30 億美元之間，而且成本還在上升——儘管過去十年中，每花費在開發上的美元所批准的藥物數量一直持平或下降（參見“Eroom 定律”）。因此，至少在一個國家獲得批准的約 3000 種藥物代表著巨大的未開發資源，如果它們可以用於治療另一種疾病——在臨床試驗中停滯的數千種藥物也是如此。許多藥物，如依布硒，可能可以跳過 I 期試驗，並且在後期階段產生顯著副作用的風險大大降低——從而與全新的化合物相比，大幅削減了開發成本。一些估計表明，重新定位一種藥物平均花費 3 億美元，耗時約 6.5 年。“我的感覺是，理論上可以重新定位的藥物比例可能約為 75%，”華盛頓特區藥物開發倡導組織 FasterCures 的高階研究員伯納德·穆諾斯說，他也是 NIH 國家轉化科學促進中心 (NCATS) 諮詢委員會的成員。
但他承認，在實踐中，這個比例可能要小得多。重新定位的藥物仍然必須透過針對其新用途的 II 期和 III 期臨床試驗——這些試驗分別淘汰了 68% 和 40% 進入該階段的每種化合物。許多藥物還面臨經濟障礙，例如專利過期，這可能會阻止製藥公司參與其中。“一些重新定位專案能成功嗎？當然可以。它能作為一種有利可圖的商業模式系統地運作嗎？我不相信，”輝瑞公司前研發總裁約翰·拉馬蒂納說，他現在是馬薩諸塞州波士頓醫療保健技術研究公司 PureTech 的高階合夥人。
儘管如此，現在每月約有 30 篇關於藥物重新定位案例的文章在科學期刊上發表——自 2011 年以來增加了六倍。《藥物再利用、挽救和重新定位》專門期刊於去年創刊。每年都有三到四家藥物重新定位公司成立。一些估計<0xE2><0x80><0xAF>表明，進入監管審批渠道的重新定位藥物的數量正在上升，可能約佔每年批准的所有藥物的 30%。
“我們已經過了必須向所有人解釋我們在說什麼的階段，”弗吉尼亞州夏洛茨維爾 Biovista 執行長安德烈亞斯·佩爾西迪斯說，Biovista 是現在專門從事藥物重新定位的約 40 家公司之一。“現在它是一個公認的領域，我們正處於科學趨勢的典型第二階段，那時很多人都蜂擁而至。”
起點
重新定位最容易的目標是仿製藥。它們上市多年，其安全性概況眾所周知，而且由於其原始專利已過期，因此易於獲得且價格低廉，可用於臨床試驗。而且，如果它們涉及新的製劑或應用於新疾病，它們仍然可以獲得專利，或者獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 三年的市場獨佔權。因此，它們仍然是公司有吸引力的目標。
例如，Biovista 首先自動掃描所有關於仿製化合物的公開資訊，從科學論文和專利到 FDA 編制的不良事件資料庫。然後，它建立了一種細胞社交網路，繪製了它發現的藥物、分子通路、基因和其他生物相關實體之間的所有聯絡。其想法是，一種藥物與疾病的共同聯絡越多，它就越有可能成為重新定位的良好候選藥物。
Biovista 就是這樣發現吡吲哚——一種在俄羅斯開發和使用的仿製抗抑鬱藥——可能是一種潛在的多發性硬化症治療藥物。在小鼠模型中，該藥物減緩了疾病的進展，現在即將進入人體概念驗證研究。該公司已獲得吡吲哚的新專利，以及另一種多發性硬化症候選治療藥物、另一種癲癇治療藥物和三種癌症治療藥物的專利。
另一個知識來源是醫生在臨床中看到的情況。“每種上市多年的藥物都有大約 20 種說明書外用途，其中三分之二是執業醫師開始使用的，”摩西·羅戈斯尼茨基說，他領導著以色列阿里爾大學去年成立的首批藥物重新定位學術中心之一。“但其他醫生不知道這些用途，因為臨床醫生很難發表他們的結果。”
因此，羅戈斯尼茨基和他的團隊系統地調查了以色列和其他 12 個國家的這些從業人員，試圖找出每種報告效果的作用機制，並幫助醫生獲得專利保護並吸引資金進行進一步試驗。他們還幫助更多人以說明書外用途獲得該藥物。明年 7 月，該小組將啟動一項 II 期試驗，重新定位一種名為雙嘧達莫的仿製心絞痛藥物，以治療乾眼症，這是一種骨髓移植患者常見的併發症，並且有失明風險，因為他們的眼睛停止產生眼淚。
失敗但未被遺忘
另一個熱門目標是長長的失敗藥物清單。它們中的大多數通過了 I 期試驗，但沒有透過 II 期試驗，因為它們在人體中的效果與在動物中不同。“儘管如此，沒有多少化合物具有某些生物活性並且對人體安全，所以看在上帝的份上，讓我們嘗試用它們做些其他事情，”紐約市威爾康奈爾醫學院的神經科學家格雷戈裡·佩茨科說。問題是，除了像依布硒這樣真正古老的藥物外，它們往往被鎖在行業的抽屜裡。
“有時，公司會在放棄一種分子時釋出官方宣告，但在大多數情況下，他們不會這樣做，”生物化學家赫爾曼·穆克說，他於 2000 年創立了總部位於維也納的 HM Pharma Consultancy 公司，該公司現在從事搜尋已停產化合物的業務。“因此，我們監控許多來源，並尋找從產品線中悄然消失的藥物，或者尋找已宣佈但從未導致發表的臨床試驗。”當他們覺得可能有重新定位的空間時，穆克和他的員工會聯絡藥物的所有者，並試圖達成協議，允許他們進行進一步的測試和開發——並分享由此產生的任何利潤。他們還在建立一個已獲批准但不再生產的藥物資料庫，以及在開發過程中被放棄的藥物資料庫。“我們正在為我們自己使用而開發它，”他說。“但如果我們能找到投資者，我們希望將其變成公共資源。”
在缺乏此類公共資源的情況下，英國醫學研究委員會 (MRC) 和 NCATS 已與主要製藥公司達成協議，說服他們從其產品線中挑選一些被放棄的化合物，併發布足夠的資訊，供學術團體研究重新定位是否可行。“可以做很多研究，但沒有發生，僅僅是因為學術界人士不知道製藥公司在做什麼，”NCATS 藥物再利用工作負責人克里斯汀·科爾維斯說。
雖然 MRC 計劃的官方目標是幫助研究人員瞭解疾病的生物學，但其資助的許多團隊最終也做了有趣的重新定位工作。例如，在英國曼徹斯特大學，內科醫生兼科學家傑基·史密斯正在測試一種最初開發用於治療胃灼熱的化合物，以檢視它是否可以幫助患有慢性咳嗽的人。
然而，NCATS 計劃受到了批評。“一些團隊可以獲得一些藥物是好事，但這排除了我們絕大多數人，”佩茨科說。“而且不能保證這些清單中的化合物真的是最有趣的。”NCATS 在 2013 年在 9 個專案上花費了 1270 萬美元，其中 8 個專案已進入 II 期試驗。它們包括一種以前的牛皮癬藥物，正在作為戒菸療法進行測試，一種失敗的糖尿病藥丸，正在作為酒精中毒的治療方法獲得第二次機會，以及一種失敗的癌症藥物，現在是阿爾茨海默病的一種潛在療法。科爾維斯說，一年後，這些研究的第一批結果將公佈，如果一切順利，其中至少有一些將進一步發展。與此同時，NCATS 去年又為另一輪專案投資了 200 萬美元。
扭轉局面
穆諾斯說，從長遠來看，藥物重新定位可能會像 20 世紀 90 年代數字音樂顛覆大型唱片公司一樣，顛覆大型製藥公司的商業模式。“當目前的努力開始產生市場批准的流程時，”他說，“當我們看到許多小公司以數百萬美元開發藥物時，將會有很多與傳統公司有趣的競爭。”
然而，這種樂觀情緒並非普遍存在。“並非所有在紙上可行的重新定位專案都真正可行，”新墨西哥州阿爾伯克基大學的生物資訊學研究員都鐸·奧普雷亞說，他除了做自己的重新定位工作外，還監控該領域。例如，他說，對於危及生命的疾病來說可以接受的副作用，對於慢性病來說可能不可接受。重新定位的標準商業案例——由於安全測試已經完成，因此成本被大幅削減——只有在劑量和給藥方式保持相似的情況下才有效。如果新疾病需要明顯更高的劑量，該藥物將不得不再次進行 I 期試驗。奧普雷亞說，最終，開發成本可能與新分子的開發成本相似。
拉馬蒂納想知道機會是否真的像支持者所暗示的那樣多。他說，當公司測試一種新分子時，他們會對各種靶點和細胞型別進行廣泛的測試，因為他們想預測效果。因此，如果一種藥物真的具有超出預期效果的有趣效果，工業界科學家會自己發現。“認為公司會忽視所有這些做生意的機會有點天真，”他說。“通常是學術界的人，他們不知道行業內發生了什麼，他們認為他們可以做到。”
但佩爾西迪斯認為，許多公司過於專業化，無法從他們內部的所有重新定位機會中獲益。他們可能在神經病學方面擁有專業知識和市場滲透率，但在腫瘤學方面卻沒有，將藥物從一個領域轉移到另一個領域可能會超出他們的策略。“像我們這樣的人一直在獲得業務，”他說，“那是因為大型公司確實讚賞有一個外部合作伙伴從不同的角度看待他們的藥物。”
加利福尼亞大學舊金山分校的生物資訊學家阿圖爾·布特說，最終，藥物重新定位是對新分子發現的補充，而不是替代。“我們只是兩者都需要更多，”他說。“在現代醫學中，我們越來越擅長弄清楚每種疾病實際上是五種或十種不同的疾病。根本沒有足夠的公司來開發新藥來治療所有這些疾病。”
本文經許可轉載，並於 2016 年 6 月 14 日首次發表。