1904年，義大利一位婦女面臨兩起危及生命的事件：首先，被診斷出患有子宮頸癌，然後被狗咬傷。醫生為她注射了狂犬病疫苗，隨後她“巨大無比”的腫瘤消失了（“il tumore non esisteva più”）。這位婦女無癌生存至1912年。此後不久，其他幾位患有子宮頸癌的義大利患者也接種了疫苗——一種已經減弱活性的狂犬病病毒。正如尼古拉·德·佩斯（Nicola De Pace）在1910年報道的那樣，一些患者的腫瘤縮小了，據推測是因為病毒以某種方式殺死了癌細胞。然而，所有患者最終都復發並死亡。
儘管患者去世了，但用能夠殺死惡性細胞的病毒治療癌症的想法——現在稱為溶瘤病毒療法——由此誕生。研究人員在實驗動物身上取得了一些成功。然而，長期以來，人體試驗中僅有的部分反應和罕見的治癒案例，使得該領域一直處於癌症研究的邊緣。癌症病毒療法還面臨著其他幾個障礙：對其機制以及如何使用病毒實現治癒的不確定性，缺乏能夠改造更有效病毒株的工具，以及醫生習慣性地不願用病原體感染患者。醫生們選擇使用毒藥（化療）而不是微生物——主要是因為他們對這些藥物更放心，也更瞭解它們。
今天的情況已大不相同。從20世紀90年代開始，研究人員憑藉對癌症和病毒更深入的理解，以及操縱基因的工具，開始揭示病毒攻擊癌細胞的詳細機制。研究人員也開始設計方法，透過基因改造病毒，以增強其殺癌能力，並防止其引起不良反應。
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這項工作開始獲得回報。一種溶瘤病毒於2005年在中國獲批用於治療頭頸癌，目前有近十幾種病毒正處於人體試驗的不同階段，用於治療各種癌症。最近來自測試進展最快的病毒的結果讓研究人員充滿希望，美國食品和藥物管理局將在幾年內批准一種或多種病毒作為癌症療法。
特別是，在2013年6月舉行的美國臨床腫瘤學會年會上提出的研究結果表明，在一項針對晚期轉移性黑色素瘤（一種皮膚癌）的病毒療法大型試驗中，11%的患者在治療後出現“完全緩解”——沒有癌症跡象。這種名為T-VEC的藥物由一種經過基因改造的單純皰疹病毒組成，旨在對癌症進行雙重打擊——既直接破壞癌細胞，又產生一種旨在刺激免疫系統也攻擊癌症的蛋白質（GM-CSF）。與許多癌症療法的副作用相反，該病毒在研究中引起的最嚴重副作用是類似流感的症狀，如疲勞、發冷和發燒。生產該藥物的安進公司在2013年11月和2014年春季釋出了關於總生存期的資料。服用T-VEC的患者比單獨服用GM-CSF的患者的生存期延長了四個月。
生存資料可能看起來令人失望。然而，研究人員感到鼓舞的是，十分之一的患者獲得了完全緩解。T-VEC實現的完全緩解率超過了最近批准的所有轉移性黑色素瘤藥物，包括一種名為維莫地布的藥物，該藥物於2011年獲批用於治療該癌症，此前《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一項研究確定，癌症的所有跡象消失的患者比例要小得多——不到1%。
最令人鼓舞的是，在T-VEC的案例中，2009年的一份報告顯示，近90%對治療有反應的患者在三年後仍然存活。例如，新澤西州的一位名叫蘇·博林（Sue Bohlin）的婦女，在接受黑色素瘤的標準治療後沒有效果，癌症持續擴散，因此她參加了T-VEC的臨床試驗。在接受該藥物治療三年後，現年61歲的博林仍然無癌。“我是幸運者之一，”她說。“對我來說，這是一種神奇藥物。”
當然，目標是使博林的經歷成為常態，以便超過11%的患者看到他們的癌症消失。一些正在臨床試驗中的病毒很可能做到這一點。與此同時，包括我們中的兩位（斯托伊德爾和馬奧尼）在內的研究人員，繼續探索使病毒療法對更多人更有效的方法。
可程式設計生物機器
病毒具有許多吸引癌症治療的特性，科學家們正試圖增強其中的一些特性，以提高其效力和安全性。一方面，某些病毒——無論是自行還是在一些推動下——會選擇性地感染癌細胞，而忽略正常細胞，或者只會很好地在癌細胞中生長，而對健康細胞相對無損。這種選擇性對於最大限度地減少副作用非常重要，副作用主要是由對正常組織的損害引起的。
一旦進入癌細胞內部，病毒就可以成為強大的殺傷機器。沒有病毒可以自行繁殖，但如果它在細胞中找到合適的條件，它可以劫持該細胞的基因複製和蛋白質製造機制，來製造自身的新副本。如果在癌症治療的情況下一切順利，病毒將產生一支克隆軍隊，從受感染的腫瘤細胞中衝出，尋找並感染鄰近甚至遠處的癌細胞。有時，逃逸的病毒在離開時會真正地炸裂受感染的細胞——這一過程被稱為細胞裂解——因此得名“溶瘤”病毒療法。在其他情況下，病毒會更隱蔽地殺死細胞，巧妙地程式設計腫瘤細胞啟動一個自毀序列，稱為細胞自殺或細胞凋亡。本質上，作為藥物遞送的病毒將受感染的細胞轉化為體內工廠，這些工廠不斷生產越來越多的藥物，然後關閉業務。
病毒療法的另一個有利組成部分是其攻擊癌症的多管齊下的方法。許多癌症藥物只干擾細胞功能的一個方面，這是一個常見的缺點，因為惡性細胞通常最終會找到補償這種影響的方法。此外，癌症實際上是一個細胞生態系統，所有細胞都來自一個變異的祖先細胞，但現在擁有不同的遺傳和其他異常——因此，一種對某些細胞有效的藥物可能對其他細胞無效。這是癌症產生耐藥性、使腫瘤反彈並殺死患者的兩個原因。出於這些原因，醫生通常從多個角度用多種治療方法攻擊癌症，就像今天醫生治療艾滋病毒患者一樣。病毒療法本身比單一療法更類似於聯合療法，因為病毒會同時破壞細胞中的許多過程，從而使細胞不太可能產生耐藥性。
除了直接破壞腫瘤細胞外，當病毒感染細胞時，它還會引發幾種可以殺死已抵抗感染的癌細胞的“旁觀者”機制，包括所謂的血管塌陷[參見下一頁的方框]。雖然溶瘤病毒主要對腫瘤細胞具有選擇性，但某些毒株也會感染腫瘤血管。這種繼發感染反過來會吸引免疫細胞，從而損害血管，阻斷腫瘤的血液供應。另一種重要的機制涉及免疫細胞迅速募集到腫瘤部位，以對抗最初的感染。長期以來，這種免疫反應一直被視為病毒療法成功的重大障礙；畢竟，從理論上講，迅速而強烈的攻擊應該在微生物有機會到達許多細胞之前清除受病毒感染的細胞。事實上，早期的努力集中在抑制免疫系統，以便給病毒時間滲透到腫瘤中。
然而，最近的研究表明，這些免疫細胞有時會被重新定向到癌症本身，並且在許多情況下，對於治療成功至關重要。雖然我們不完全瞭解這種轉換髮生的方式、時間和原因，但我們確實知道，感染和殺死腫瘤細胞的過程會產生細胞碎片，從而誘導產生稱為細胞因子的小型免疫刺激分子，並激活免疫系統的樹突狀細胞。樹突狀細胞通常在體內巡視，尋找任何非體內原有的實體，並警告免疫系統的T細胞對明顯的入侵者發起反應。在這種情況下，樹突狀細胞被認為將腫瘤成分視為“外來物”，並喚醒免疫系統，使其意識到腫瘤正在生長。
除了所有這些潛在的好處外，病毒還可以被程式設計以自然病毒不會的方式運作：例如，可以對它們進行基因改造，以降低它們在健康細胞中繁殖的能力，並提高它們在癌細胞中的選擇性複製能力。病毒的基因組也可以進行修訂，以賦予病毒其他抗癌特性，例如T-VEC病毒增強人體免疫系統對抗腫瘤的能力。
超級病毒
研究人員正在利用所有這些知識，以幾種方式增強病毒療法，其中一些方法正在正在進行的臨床試驗中進行測試。一種方法旨在改造病毒，使其定位於某些分子，這些分子被稱為受體，在癌細胞上的數量多於正常細胞。與這些受體結合有助於病毒進入細胞。因此，這種改造應有助於確保癌細胞比其健康同類細胞吸收更多的病毒。
第二種更先進的方法旨在增強病毒在癌細胞中最佳複製的趨勢。由於惡性細胞不斷複製，它們會產生大量的原材料。病毒也需要這些原材料，因此它們通常會在惡性細胞中比在它們設法進入的其他細胞中更好地增殖或生長。瞭解到這種傾向，科學家們已經改造出對腫瘤細胞中過量存在的原材料高度敏感的病毒。例如，他們可以對病毒進行基因改造，使其無法指導胸苷（DNA的一種組成部分）的產生。沒有這種能力，病毒被迫尋找胸苷的外部來源，而腫瘤細胞中含有大量的胸苷。正常細胞無法為病毒複製提供足夠的胸苷。這種方法正處於早期和中期臨床測試階段。
約翰·貝爾（John Bell）在渥太華醫院研究所（斯托伊德爾曾是該研究所的博士後研究員）的研究小組和格倫·巴伯（Glen Barber）在邁阿密大學的研究小組發現了病毒可以在癌細胞中茁壯成長的另一個原因：當細胞經歷基因和其他變化，促使它們走向惡性時，它們通常會喪失一些抵抗微生物攻擊的防禦能力，例如產生一種稱為干擾素的抗病毒分子的能力。這些小組和其他小組已經利用了這種弱點來設計病毒，例如水皰性口炎病毒（VSV）的工程改造版本，這種病毒除了在抗病毒防禦系統存在缺陷的腫瘤中外，不會在任何細胞中生長。其中一種VSV正在肝癌患者中進行評估。
對我們和我們的許多同事來說，如果我們能夠增強病毒引發針對腫瘤的免疫反應的能力，將會獲得最大的收益。在T-VEC試驗中，研究人員發現病毒並未到達已從原發腫瘤擴散出去的每個轉移性癌細胞。即便如此，11%的患者獲得了完全緩解——身體任何部位都沒有癌症跡象——據推測，這是因為經過基因改造的病毒刺激了免疫系統，使其尋找並摧毀了病毒未到達的細胞。為了支援這種可能性，研究人員在轉移部位發現了活化的T細胞。
在另一種與免疫相關的策略中，由我們在安大略省麥克馬斯特大學和明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的同事率先提出，斯托伊德爾正在將編碼稱為腫瘤抗原的分子（當存在於腫瘤細胞上時可以引發免疫反應，例如，黑色素瘤相關抗原或MAGE）的基因工程改造到治療性病毒中。在接受治療的動物中，抗原被展示給免疫系統，促使免疫系統定位於並殺死癌細胞，與此同時，溶瘤病毒既直接殺死癌細胞，又以喚醒其他抗腫瘤免疫反應的方式改變腫瘤微環境。人體研究預計將於今年開始。
增強免疫系統的想法很有希望。但我們從數十年的免疫療法研究中吸取了一個重要的教訓：腫瘤已經進化出許多逃避免疫攻擊的方法，可能還需要用其他減輕腫瘤內免疫抑制的藥物聯合治療患者。如果腫瘤非常擅長抑制反應，那麼我們再怎麼增強免疫系統也無濟於事。
卡爾加里大學的一位同事（馬奧尼）正試圖在患者接受溶瘤病毒治療的同時，關閉已知潛伏在腫瘤內的免疫抑制細胞。在這些細胞受到控制的情況下，病毒啟用的免疫系統應該能夠擺脫抑制，從而更有效地對抗癌症。透過靶向抑制細胞，我們正在利用其他研究人員數十年來設計能夠靶向和關閉免疫抑制分子的工作成果；此類藥物，包括與稱為PD-1的分子結合的單克隆抗體，是最有希望的下一代癌症療法之一。幾乎可以肯定的是，由於這些聯合策略以及將病毒與傳統方法結合使用，將成為溶瘤病毒療法的未來，因為它們有可能幫助對單一病毒治療無反應的患者。
然而，當我們考慮聯合治療時，我們必須謹慎。儘管病毒療法迄今為止在臨床試驗中已被證明是安全的——患者報告的嚴重不良事件非常少，這與大多數其他實驗性癌症藥物形成鮮明對比——但我們不能確定我們的病毒在與其他互補的免疫療法策略聯合使用或當我們增加劑量時會如何表現。“溶瘤病毒療法迄今為止非常安全，”我們在梅奧診所的同事、醫學教授斯蒂芬·羅素（Stephen Russell）說。“但隨著我們努力提高其效力並擴大其用途——特別是在調節宿主免疫力的背景下——我們面臨著引入毒性的風險，我們需要意識到這一點，”他警告說。
利用病毒的力量來治療癌症是一項長期進行的工作。由於對分子遺傳學、癌症生物學、腫瘤免疫學、免疫療法、病毒學和基因療法進行了數十年的研究，研究人員終於擁有了他們需要的集體工具集和知識，可以利用病毒與身體之間的這些相互作用進行癌症治療。溶瘤病毒療法可以發揮作用已被證實。現在的問題是如何使其對更多患者有效，並最終實現德·佩斯（De Pace）100年前的夢想，即透過拯救癌症患者的生命，讓病毒發揮良好作用。