斯托維托米爾·馬爾科維奇 (Stvetomir Markovic) 知道有些事情不一樣了。大約在 2010 年，梅奧診所的一位同事科學家同意捐獻她的健康血液，用於馬爾科維奇研究癌症和免疫系統之間介面的研究實驗室。在之前對這位女士血液的測試中，她的免疫細胞功能正常。但後來發生了一些變化，沒有人知道為什麼。
“我們認為我們的分析方法不起作用，”馬爾科維奇回憶道，他是一位血液學家和腫瘤學家，其研究重點是開發針對黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤的免疫療法。或者可能是試劑過期了，或者實驗室的機器需要微調。近一個月來，該團隊一直在為這位女士不斷變化的實驗室數值感到困惑。“在這一點上，她已經明顯懷孕了，”馬爾科維奇笑著說，並指出事後看來答案是多麼顯而易見。“我終於意識到——會不會是懷孕？”
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意識到這個問題的答案可能對其癌症研究產生影響，馬爾科維奇決定研究胎盤細胞，胎盤是在懷孕期間發育的盤狀器官，連線母親的血液供應和胎兒的血液供應。自那以來的八年裡，馬爾科維奇和其他研究人員發現，癌細胞和胎盤細胞在調節免疫系統的方式上存在一些顯著的相似之處。這些知識有一天可能會帶來更好的癌症檢測和治療方法。不過，目前研究人員專注於破譯潛在的過程——並回答一個令人深思的問題：死亡細胞是否正在利用旨在促進生命細胞的機制？
通常，當身體感知到病毒或細菌等外來物質時，它會發送免疫細胞攻擊入侵者，同時增強整個免疫系統。癌細胞很容易受到這種攻擊，因為它們會產生突變的蛋白質，免疫系統可能會將其識別為外來物質。但癌細胞可以 逃避免疫監視 ，使用多種技術來 偽裝自己。
馬爾科維奇說，直到最近，大多數科學家都認為，除了癌細胞附近的區域性變化外，癌症患者的免疫系統基本上功能正常。但作為 21 世紀初的年輕研究人員，他並不相信這說明了全部情況。他透過比較健康人和癌症患者血液中的免疫細胞活性來檢驗了這個想法。
他的發現是，癌症不僅僅擾亂腫瘤周圍的免疫反應，它還會影響整個系統。他的團隊早期 發現之一，發表於 2011 年，是腫瘤具有高水平的特定蛋白質，已知這種蛋白質會抑制免疫系統並誘導全身性慢性炎症狀態。他說在他的實驗中，免疫系統“完全無法抵抗”。更重要的是，它變得越來越保護癌細胞。他想知道：“一個微小的癌細胞怎麼會在全身免疫系統中引起如此大的功能障礙？”
馬爾科維奇推測，腫瘤會訓練免疫系統以耐受其外來蛋白質，儘管他不確定如何做到這一點，直到這位懷孕的研究人員的血液讓他開始思考。研究人員已經知道，女性的免疫系統在懷孕期間會發生變化。也許這些變化可以幫助解釋癌症期間發生的事情。
與腫瘤細胞一樣，胎兒細胞對身體來說也是外來的。它們一半的基因來自另一個來源（如果是捐贈卵子或胚胎，則所有基因都是外來的）。如果將這種不相容的器官移植到體內，則很可能會被排斥。但在懷孕期間，胎兒受到胎盤的保護，免受母親免疫系統的侵害，胎盤具有特殊的細胞（稱為滋養層細胞），可以鑽入母親的身體而不會引起免疫系統的攻擊。
在懷孕期間，母親的免疫系統不會被關閉，但會被策略性地抑制，尤其是在妊娠早期，以確保成功著床。一部分管理免疫系統抑制的免疫細胞，稱為調節性 T 細胞，開始學習耐受胎兒細胞，將其視為非外來細胞。斯坦福大學的研究人員最近發現，準媽媽免疫系統的變化遵循 特定的時間表 ，在足月妊娠中，他們將其稱為“妊娠免疫時鐘”。有趣的是，隨著時鐘的推進，調節性 T 細胞變得越來越能夠耐受胎兒細胞。
馬爾科維奇及其在梅奧診所的團隊想知道，腫瘤是否可能採用與胎盤相同的一些策略來欺騙免疫系統：“腫瘤細胞可能模仿胎盤的滋養層細胞，因為它們會下調危險訊號，同時增加免疫抑制介質的表達，”馬爾科維奇和他的合著者在 一篇 2015 年發表在《Frontiers in Immunology》雜誌上的綜述論文中寫道。因此，他和他的團隊比較了懷孕期間前 20 到 30 個已知的免疫系統調節劑與癌症的免疫系統調節劑。
“當我看到資料時，我幾乎從椅子上摔下來，”馬爾科維奇說。“胎盤和癌症對免疫系統的調節存在如此深刻的相似之處。它們是完全相同的參與者在做完全相同的事情。”
特別是，已知在癌症抑制免疫系統中起作用的兩個分子是 PD-L1 和半乳凝素-9。它們抑制腫瘤浸潤性白細胞的能力，並增強免疫抑制性調節性 T 細胞的能力。PD-L1 位於細胞表面，充當一種停止標誌，告訴 T 細胞不要攻擊。為了衡量整個免疫系統的抑制程度，馬爾科維奇和他的團隊測試了孕婦和癌症患者血漿中半乳凝素-9 和 PD-L1 的水平。為了確定區域性免疫控制，即侵入性組織與正常細胞的交介面，檢查了產後胎盤和四期黑色素瘤腫瘤。
與健康的非孕婦對照組的血液相比，孕婦和癌症患者的半乳凝素-9 水平均顯著升高。同樣，兩組的 PD-L1 水平均升高。在區域性區域——胎盤的滋養層細胞和腫瘤邊緣——兩種分子都以高濃度存在。在 2016 年 發表在《Placenta》雜誌上的研究 中，馬爾科維奇的團隊得出結論，滋養層細胞和腫瘤之間確實存在“驚人的相似之處”。
當然，懷孕科學家血液中的免疫細胞已經停止“正常”行為：懷孕期間的免疫系統絕非正常。
馬爾科維奇說，這種認識“將整個實驗室專案推向了理解妊娠免疫學作為癌症免疫模型的方向”。他的一名學生繼續攻讀該主題的博士學位。
馬爾科維奇並不孤單。其他機構的研究人員也在發現懷孕和癌症之間的相似之處。在這兩種情況下，免疫系統不僅僅是忽略侵入性細胞，還會積極促進它們的生長。芝加哥 Rosalind Franklin University of Medicine and Science 的科學家發現，在胎盤和腫瘤中支援生長和發育的細胞之間存在“顯著的相似性”。研究人員在 2017 年 6 月刊 的《Gynecologic Oncology》雜誌中指出，他們透過“啟用免疫反應中啟動並幫助控制組織修復的部分”來實現這一點。
紐西蘭奧塔哥大學的科學家也注意到，當一組特定的基因被開啟或關閉時，就會發生這種改變的免疫功能。“本質上，我們正在使用人類胎盤作為模型來識別在胎盤和癌症侵襲中都起關鍵作用的基因，”領導該專案的博士候選人 Chi Sutherland 在一封電子郵件中寫道。
“越來越多的證據支援胎盤和癌症之間的功能和分子相似性；然而，沒有人關注我們感興趣的特定基因類別，”她補充道。
Sutherland 正在研究一組稱為逆轉座子衍生基因 (RDG) 的基因子集。在胎盤中，已發現 RDG 在與許多侵襲工具相關的途徑中發揮作用：免疫抑制、血管生長、細胞增殖和炎症。
在哺乳動物中，人類胎盤對子宮壁的侵襲最為廣泛。這種高水平的相互作用使母親和胎兒之間的營養和廢物轉移更加有效，但也存在引發更強烈的母體免疫反應的風險。
Sutherland 解釋說，在受孕和胎兒發育期間，侵襲過程非常複雜且受到精細調控。在癌症中，這種調控會喪失。“我們認為，這些通常只在胎盤中表達以促進侵襲的基因，在癌細胞中重新啟用，並在這種情況下也支援侵襲，”她說。她的專案旨在識別更多的胎盤 RDG，並確定它們是否也在癌細胞中啟用，如果是，它們是否會促進癌細胞侵襲。
“我們認為，其中一些基因可能被癌細胞‘劫持’，並可能導致胎盤和癌症共有的侵襲性特徵，”Sutherland 說。如果是這樣，那麼癌細胞實際上確實利用了使胎兒能夠在女性子宮內生存的機制。
目前，幾種 抑制 PD-L1 的藥物被用於癌症免疫療法。問題在於，當 T 細胞被允許攻擊時，它們會破壞癌細胞和健康細胞，從而導致各種副作用。Sutherland 說，她研究的基因在健康的成人組織中已經被沉默，因此理論上研究人員應該能夠設計出在癌細胞中重新沉默這些基因而不會產生副作用的療法。
就馬爾科維奇而言，他計劃研究胎盤疾病，以瞭解其對免疫系統的控制是否存在開關。他希望如果能更好地理解這些生物學機制，就能闡明治療癌症的新方法。截至今天，他的團隊有一個“候選分子”，他們希望在未來 18 個月內將其投入臨床研究，還有第二個分子顯示出巨大的希望。
當然，馬爾科維奇並沒有忘記——當然他的妻子也沒有忘記，他說——如果八年前那位女同事不是在梅奧診所擔任醫學研究科學家；如果她沒有自願捐獻血液用於馬爾科維奇的研究；如果她在懷孕後沒有繼續工作和捐獻，那麼這條有希望的調查路線可能永遠不會被探索。
當馬爾科維奇告訴他的心臟病專家妻子，他發現了腫瘤和胎盤控制免疫系統方式之間驚人的相似之處時，他形容她完全沒有感到驚訝。
“看到了嗎？”馬爾科維奇回憶起她回答道。“答案一直掌握在女性手中。”