她的發病始於20歲出頭；兩年來，Stephanie*一直生活在偏頭痛的陰影下。它通常始於一種稱為先兆的視覺障礙——閃爍的鋸齒形線條在她視野中移動，並逐漸擴充套件成黑色，遮蔽她的視線。然後是主要在頭部左側的劇烈疼痛。更讓她痛苦的是對光、聲音和氣味的極度敏感，這使得普通的刺激——甚至是香水——都變得難以忍受，並使頭痛更加嚴重。
當她來到新斯科舍省哈利法克斯的神經科診所時，我們中的一位（Purdy）在那裡執業，她說她已經嘗試過許多藥物，但都失敗了，或者引發了無法忍受的副作用。與此同時，在過去一年裡，她的症狀變得更加極端和可怕。現在，當她的視力變得模糊時，一種刺痛感從她的右手緩慢向上移動，穿過她的手臂，有時甚至進入她的臉部和舌頭——這表明劇烈的頭部疼痛即將襲來。與此同時，她開始難以找到合適的詞語，也無法讓別人聽懂她在說什麼。她擔心偏頭痛會導致中風，這可能是一個真正的風險。
對於某些人來說，偏頭痛只是一種偶爾的困擾；對於另一些人來說，則是一種持續的禍害。對於像 Stephanie 這樣的人來說，發作可能涉及奇怪的感知和感覺變化。但在其各種形式中，偏頭痛是最常見的神經系統疾病之一，據估計，美國有 3900 萬人受其影響——大約五分之一的女性和十六分之一的男性。
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這是一種經常無法治療和預防的疾病。根據美國的 население 研究，只有四分之一的陣發性偏頭痛患者（每月頭痛少於 15 天）和不到 5% 的慢性偏頭痛患者（每月 15 天或更多）看過醫療保健提供者，並獲得了準確的診斷和適當的治療。市場上最新一類藥物可以追溯到 1990 年代初期。這些藥物在發作開始後服用，在不到三分之一的使用者中解決了疼痛問題，並且它們具有潛在的副作用，使許多人無法使用。
然而，現在，偏頭痛患者有理由希望他們的痛苦可能很快就會成為過去。對大腦網路和導致偏頭痛症狀的化學信使的理解方面的突破，催生了許多先進的新療法，可以阻止發作或預防其發生。正如對大腦的新見解正在產生攻擊這種疾病的新方法一樣，對偏頭痛的研究也正在揭示大腦的一些秘密。
古老的疾病
在最古老的已知神經系統疾病的稱號競爭中，偏頭痛僅次於癲癇。埃及人在公元前 1200 年的醫學文獻中描述了它，儘管通常將偏頭痛作為一種獨特疾病的發現歸功於卡帕多西亞的阿雷泰烏斯，他在公元二世紀的著作中描述了反覆發作嚴重、單側頭痛和嘔吐的個體。
偏頭痛的嚴重程度差異很大。幸運的人可能一年只有幾次非常嚴重的頭痛，用非處方止痛藥治療，並且從不麻煩去看醫生。然而，對於大多數人來說，每月會發作一到兩次，對於大約四分之一的美國偏頭痛患者來說，發作變得更加頻繁，症狀最終每天或幾乎每天都會發生。對於他們來說，雖然這種疾病本身並不危及生命，但肯定會改變生活。
對於某些人來說，偏頭痛始於閃爍的視覺先兆，可能會部分遮蔽視線。此處模擬了這種效果。圖片來源：Andrew Too Boon Tan Getty Images（商店前的腳踏車）；《大眾科學》雜誌（模糊）
雖然偏頭痛最使人衰弱的因素是疼痛，但最獨特（並且對像我們這樣的神經科醫生來說最著迷）的是先兆，它影響了大約三分之一的偏頭痛患者。最常見的先兆是一種視覺現象，由鋸齒狀線條組成，這些線條會產生模糊或視力減退的區域，有時中心會有一個盲點。影像學研究表明，這種所謂的經典先兆起源於大腦後部的視覺皮層，並在幾分鐘內向前擴散——這種現象被稱為皮層擴散性抑制[參見底部“漫長而緩慢的波浪”]。
大多數沒有視覺先兆的人仍然會經歷前驅症狀——打哈欠、疲勞、情緒變化、頸部疼痛、對光敏感——這些症狀可能作為即將到來的頭痛的警告。偏頭痛還與其他疾病的風險有關，例如缺血性中風、抑鬱症和癲癇。女性患中風的風險尤其高，尤其是那些吸菸或服用含有雌激素的藥物（如避孕藥）的女性。
臨床醫生長期以來觀察到偏頭痛有家族遺傳的傾向。最近的研究已經確定了三十多個似乎與該疾病相關的基因。這些基因包括負責所謂通道和轉運蛋白的基因，這些通道和轉運蛋白位於神經元和其他腦細胞的表面。這些結構控制著離子（如鈉、鉀和鈣）和神經遞質在細胞內外的交通以及跨突觸的交通——從而控制著某些腦細胞和大腦網路的興奮性。與偏頭痛相關的其他基因負責產生疼痛和維持血管的健康。總而言之，這些基因變異可能解釋大腦的過度興奮性和對光、聲音和氣味的極度敏感、疼痛以及與偏頭痛相關的血管疾病，包括中風。
尋求緩解
最早的偏頭痛治療方法植根於迷信和巫術，從放血到在頭骨上開孔以釋放邪靈，不一而足。在19世紀，偏頭痛被認為是心身疾病，與其他主要由女性罹患的疾病一樣。這種觀念在20世紀中期開始改變。1940年代，紐約醫院-康奈爾醫療中心神經科醫生 Harold Wolff 進行了一系列優雅的實驗，導致了現代偏頭痛血管理論——值得注意的是，偏頭痛的疼痛來自頭骨內外血管的擴張和膨脹。Wolff 測量了偏頭痛發作期間和服用收縮血管藥物後頭皮血管搏動的幅度。他的發現導致了第一種真正的偏頭痛藥物的採用：麥角胺酒石酸鹽，一種從麥角真菌中提取的強效血管收縮劑；它帶來了疼痛緩解，這與頭皮動脈收縮同時發生。
然後，在1970年代和1980年代，荷蘭鹿特丹伊拉斯謨大學和澳大利亞悉尼新南威爾士大學的研究人員注意到偏頭痛和血清素之間存在關聯：發作期間血液中血清素水平下降，尿液中血清素水平升高。換句話說，身體正在流失血清素。他們還發現，在發作期間給人們服用血清素可以緩解疼痛，就像麥角胺一樣。當時的觀點是，血清素的流失導致血管失去張力並擴張，從而引起偏頭痛。
然而，作為治療方法，麥角胺和血清素都有嚴重的問題。兩者都有令人不安的副作用，包括噁心、嘔吐和痙攣——這些本身就可能是偏頭痛患者的問題。麥角胺還會導致血流量的危險減少。
在 1970 年代，當時在英國製藥公司葛蘭素工作的藥理學家 Patrick Humphrey 開始尋找一種方法，在沒有有害影響的情況下重現血清素的有益效果。Humphrey 在一種假設下工作，即頭骨內外血管的擴張是偏頭痛的原因，並且可以與血清素受體結合的藥物可能會提供緩解。因此，他開始設計一種能夠做到這一點的藥物。經過十年的努力，結果就是舒馬曲坦，它像麥角胺一樣，既能緩解疼痛又能收縮血管。它將成為曲坦類藥物家族中的第一種。
曲坦類藥物也有其侷限性。它們只能為大約 30% 的偏頭痛患者帶來完全的疼痛緩解，並且對於他們中的許多人來說，頭痛會在同一天覆發。曲坦類藥物也可能引發許多令人不快的副作用，包括嗜睡、頭暈、刺痛、胸悶以及面部和頸部潮紅。而且由於這些藥物會收縮全身的血管，因此患有心臟病或有中風病史的人不能使用它們。
但是，曲坦類藥物對於數百萬患者來說是一項重大突破，他們現在可以服用藥丸或注射劑，並在 30 分鐘內阻止使人衰弱的頭痛。它們也是藥物設計科學的勝利——只不過對潛在神經生物學的理解並不完全正確。正如進一步的研究很快將揭示的那樣，偏頭痛的主要原因不是頭部血管的擴張，曲坦類藥物發揮作用的主要因素也不是透過收縮這些血管。還有其他事情在發生，而設計更好的藥物將取決於弄清楚那是什麼。
偏頭痛的制導導彈
在 1980 年代，大約在 Humphrey 研究曲坦類藥物的同時，瑞典隆德大學的神經科學家 Lars Edvinsson 在環繞頭骨內血管的神經中發現了一種稱為降鈣素基因相關肽 (CGRP) 的化合物。該化合物是最近才在中樞和外周神經系統中發現的，有證據表明它充當疼痛的化學信使。CGRP 也是一種有效的血管擴張劑，Edvinsson 是大腦血液供應方面的專家，他假設它可能有助於偏頭痛的發生。
在接下來的二十年中，眾多研究人員的實驗證實了這一想法。例如，研究人員發現，偏頭痛發作期間血液中 CGRP 水平升高，而在服用舒馬曲坦緩解頭痛後，CGRP 水平恢復正常。尤其令人信服的是，當將 CGRP 注入偏頭痛患者的血液中時，它始終如一地引發偏頭痛。動物和人體研究表明，CGRP 及其受體存在於大腦結構中，例如下丘腦和小腦，長期以來人們認為這些結構在偏頭痛發作中起作用。它們也存在於三叉神經中，三叉神經是參與處理感覺訊號的關鍵顱神經，也與偏頭痛有關。此外，事實證明，CGRP 是皮層擴散性抑制期間釋放的化學物質之一，皮層擴散性抑制是偏頭痛先兆的假定機制。
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圖片來源：Tami Tolpa；資料來源：Paul L. Durham 在《新英格蘭醫學雜誌》第 350 卷第 11 期（2004 年 3 月 11 日）中發表的“CGRP 受體拮抗劑：偏頭痛治療的新方法？”
在 2000 年代初期，德國製藥公司勃林格殷格翰的科學家合成了一種小分子，旨在與 CGRP 受體結合並阻止其活性——這是一類被稱為受體拮抗劑的物質。2004 年在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一項涉及 126 名患者的研究證實，這種分子靜脈給藥後，在某些患者中阻止了偏頭痛，並且這樣做時沒有收縮頭部血管。這是一項至關重要的發現：它表明，長期佔據主導地位的偏頭痛血管模型並非完全正確，並且血管收縮對於緩解疼痛並非必不可少。
儘管結果令人鼓舞，但由於嚴重的副作用，CGRP 受體拮抗劑的開發進展停滯不前：在其中三種藥物的試驗中出現了肝毒性。研究人員將不得不尋找另一種前進的方式。
有些人決定使用單克隆抗體靶向 CGRP 或其受體。抗體是大型蛋白質，可以像雷射制導導彈一樣精確地定向到單個靶點。藥物開發人員通常從單個親代免疫細胞的克隆中生產抗體，這就是為什麼它們被稱為單克隆抗體的原因。像其他蛋白質一樣，它們在全身組織中代謝成氨基酸，而不是給腎臟或肝臟增加負擔。因此，儘管它們可能具有與其特定靶點（如 CGRP）阻斷相關的副作用，但它們不應引起“脫靶”副作用或毒性，例如腎臟損害。
抗體太大而無法穿過血腦屏障，但這些新藥在預防偏頭痛的初步研究中表現出色。一種可能的機制是：透過阻斷大腦外部三叉神經通路中的 CGRP，抗體可能會減少外周神經系統和中樞神經系統之間的訊號傳遞，從而減少進入大腦的疼痛訊號。
自 2012 年以來，包括我們中的一位（Dodick）在內的眾多研究人員已經進行了安慰劑對照臨床試驗，總共涉及 10,000 多名患者。很大一部分試驗患者已使用該療法一年以上，沒有副作用，除了注射部位出現一些發紅。對於高達 70% 的患者，頭痛天數減少了一半以上，高達六分之一的患者在治療期間完全沒有偏頭痛。抗體給藥開始後三天就出現了改善。製藥公司安進最近完成了其關鍵的 III 期研究，並將很快向 FDA 提交批准申請。其他三家公司——Alder BioPharmaceuticals、禮來公司和梯瓦製藥工業公司——正在進行 III 期試驗。如果不出意外，這些抗體中的第一種將於 2017 年末或 2018 年初上市。
單克隆抗體將是目前可用的預防性治療方法的飛躍，其中包括普萘洛爾等 β 受體阻滯劑和各種降血壓藥物。較舊的藥物具有相似的反應率，但明顯的療效可能需要數週或數月才能顯現。它們的劑量通常需要隨著時間的推移而增加，並且副作用，例如體重增加、脫髮、認知功能障礙和鎮靜作用，可能會阻止患者達到有效劑量或完全繼續使用該藥物。事實上，超過 85% 的開始使用當今預防性藥物治療的患者會在一年內停止服用。
儘管如此，單克隆抗體治療並非適合所有人。患者將需要靜脈注射，每三個月去一次醫生那裡，或者每月一次自我注射。並且，阻斷全身發現的蛋白質的長期安全性仍然存在疑問。這種擔憂與患有心血管疾病和高血壓的患者尤其相關，因為人們認為 CGRP 在維持血管張力以及補償中風和心臟病發作期間大腦和心臟的低血供方面非常重要。目前尚不清楚這些藥物在懷孕期間使用是否安全——這是一個重要的考慮因素，因為在臨床實踐中看到的大多數偏頭痛患者是育齡婦女。（偏頭痛通常在更年期消退。）
對於無法使用抗體或抗體無法充分幫助他們的患者，以及對於許多寧願僅在偏頭痛發作時才進行治療的患者，仍然需要安全有效的按需治療急性發作的方法。理想情況下，這種止痛藥將是藥丸形式，並且不會像曲坦類藥物那樣收縮血管。目前正在開發的兩種藥物類別在這兩個方面都顯示出希望。較新的 CGRP 受體拮抗劑的臨床試驗表明，它們與曲坦類藥物的療效相當，但沒有毒副作用。早期試驗中看到的肝毒性似乎是藥物特有的，而不是阻斷 CGRP 引起的。
一種稱為地坦類藥物的新型藥物家族，靶向血清素受體，也顯示出巨大的希望。CoLucid Pharmaceuticals 正在開發的 Lasmiditan 對僅位於神經元而非血管上的血清素受體具有選擇性，這意味著它對於 20% 具有心血管風險因素的偏頭痛患者應該是安全的。在 CoLucid 最近對 2,231 名接受單次偏頭痛治療的受試者進行的 Lasmiditan 臨床試驗中，三分之一的患者在兩小時內無疼痛。（Dodick 幫助設計了試驗並分析了結果。）這種成功率與曲坦類藥物相似，但沒有與血管收縮相關的風險。事實上，研究中超過 80% 的患者有一種或多種心血管風險因素，並且沒有出現安全問題。
地平線上的希望
正在走向市場的新療法反映了在識別偏頭痛發生的大腦部位以及產生偏頭痛的機制方面取得的巨大進步。結果是藥物比舊療法具有更高的特異性和更少的副作用。一種成功藥物的創造通常會導致對疾病機制和下一代療法的進一步見解的良性迴圈。曲坦類藥物是如此，今天正在開發的藥物幾乎肯定也是如此。像抗體這樣的大分子，不太可能進入大腦，但事實上它可以預防起源於大腦的發作，這已經改變了我們對偏頭痛的看法，以及對大腦工作方式的看法。
最重要的是，像 Stephanie 這樣一直無法通過當前藥物獲得緩解的患者——如果一切順利——最終將獲得他們應得的關注和治療。Stephanie 至少嘗試了 10 種藥物來控制她的偏頭痛，以及從針灸到瑜伽到特殊飲食的眾多替代療法——但都沒有效果。作為一名症狀使她面臨中風風險的人，她很高興聽到可能更安全的藥物即將問世。“聽起來太棒了，”她說。“我迫不及待了！”作為看到太多患者的偏頭痛對當前治療方法無效的臨床醫生，我們也有同感。
*為了保護患者的隱私，患者的名字以及她病例的一些細節已更改。
漫長而緩慢的波浪
從大腦後部的視覺皮層開始（左），皮層擴散性抑制以每分鐘約兩到三毫米的速度作為電活動波（紫色）向前移動，引發視覺先兆。當它到達頂葉和顳葉皮層（中心）時，可能會出現言語困難，然後在感覺皮層（右，綠色）中，肢體或頭部可能會出現刺痛感。圖片來源：Richard Hargreaves 惠允
偏頭痛的持久謎團之一是劇烈的頭痛與有時先於它的奇怪感覺症狀之間的關係。一種稱為皮層擴散性抑制或 CSD 的現象可能是兩者兼而有之的原因。CSD 的特徵是電活動波在皮層上緩慢擴散，隨後是平靜波，產生與波浪傳播透過的大腦部分相關的症狀。
在多種因素中的任何一個引發發作後——壓力、強光、激素變化、睡眠不足——CSD 通常從大腦後部的視覺皮層開始，觸發經典先兆的鋸齒形圖案和視力模糊。然後，波浪可能會傳播到頂葉的感覺皮層，引起從手部到面部和舌頭的進行性紊亂。對於某些患者，言語接下來會受到影響，導致失語症。
當 CSD 穿過大腦時，它也可以直接或透過炎症來刺激疼痛檢測神經元，炎症會刺激供應大腦敏感外表面的纖維。這些疼痛纖維隨後會釋放多種化學或蛋白質神經遞質——其中包括肽 CGRP——這些神經遞質能夠將疼痛訊號從外周神經系統傳遞到中樞神經系統。
然而，三分之二的偏頭痛患者沒有先兆。對於他們來說，偏頭痛觸發因素仍然是一個活躍的研究領域。CSD 可能發生在皮質或皮質下腦組織中，而不會引起感覺症狀。或者不同的機制可能會在皮質下腦結構中產生髮作，這些結構有助於處理光、聲音和其他感覺刺激，並影響大腦中的疼痛感覺神經元。或者兩種型別的機制可能會協同工作。無論哪種情況，CSD 都是偏頭痛疼痛與其顯著的神經系統症狀之間的優雅橋樑。——R.A.P. 和 D.W.D。