自助書籍經常讚美韌性的價值。去年，一本這樣的入門書——《反彈：克服逆境、培養韌性並找到快樂》——宣稱：“透過增強你的內在力量、你應對壓力情況的能力以及你在挫折威脅要擊倒你之後堅持不懈的技能，你將發展出真正的韌性——你將培養出毅力。”
這暗示著經受住不利的生活事件是一種需要培養的性格特質。鍛鍊、正確飲食和給自己進行心理鼓勵肯定會有所幫助。但神經科學家們正在瞭解到，事實並非如此簡單，有些人可能天生就更善於應對逆境。在過去的 15 年裡，關於為什麼有些大腦在抵抗壓力方面表現出色的發現，引發了人們對新藥的探索，這些新藥透過增強心理韌性來治療抑鬱症和創傷後應激障礙。其中一種化合物現已進入早期臨床試驗。
如果這種藥物安全且有效，它無疑將遇到強勁的需求；抑鬱症——世界精神殘疾的主要原因——在超過一半接受心理治療和現有抗抑鬱藥治療的患者中從未完全緩解。
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但抑鬱症並非影響所有人，並且可以透過檢查實驗動物的大腦清楚地看到精神疾病韌性的分子生物學。大約三分之一暴露於嚴重壓力（以其他齧齒動物的攻擊形式）的小鼠似乎輕鬆地度過了這些襲擊，而沒有出現大多數齧齒動物實驗室夥伴表現出的社交退縮、無精打采或其他抑鬱症和類似創傷的症狀。
觀察到這種看似適應性的行為，研究人員開始探索區分更具抵抗力的動物的遺傳學和神經化學。在受壓小鼠中，神經系統中某些基因的活動急劇上升——就好像這些齧齒動物的大腦已經啟動了一系列保護措施來應對創傷。“在有韌性的動物中，比在易感動物中，更多倍的基因在幾個大腦區域受到調節，”西奈山伊坎醫學院弗裡德曼腦研究所所長埃裡克·內斯特勒 (Eric Nestler) 說。“這對我們來說真是一個驚喜。”（內斯特勒在德克薩斯大學西南醫學中心時，他的團隊開始研究研究人員稱之為慢性社會挫敗壓力的現象。）
紐約市西奈山醫院已成為韌性研究的中心，幾個實驗室都在進行關於適應壓力的心理學和神經生物學的研究。2014 年，藥理學家和神經科學家韓明虎 (Ming-Hu Han) 和他西奈山醫院的同事們在《科學》雜誌上發表了一篇論文，展示了大腦獎勵系統中神經元的異常電訊號如何解釋為什麼有些實驗動物容易患抑鬱症，而另一些則保持韌性。
透過觀察暴露於慢性社會挫敗壓力的動物的大腦內部，科學家們觀察到腹側被蓋區 (VTA)（獎勵迴路的關鍵部分）中神經元的過度活躍放電。當事情出錯時，VTA 中細胞的這種躁狂放電會導致抑鬱症中經歷的動機不足。
然而，有韌性的小鼠給韓和他的團隊帶來了驚喜。它們大腦中的 VTA 表現出比它們更脆弱的同類更高的神經電活動水平——但只是在短暫的時間內。在自然有韌性的動物中，較高的神經活動似乎誘發了一種反作用，導致隨後過度活躍的神經元平靜下來。“這是 2014 年《科學》論文中最重要、最出乎意料的發現之一，”韓說。“過大的病理生理學改變會引發補償性反彈。”
韓的團隊更進一步，看看他們是否可以透過人工手段幫助非韌性動物。當研究人員給小鼠服用一種叫做拉莫三嗪的藥物（通常用於治療雙相情感障礙）時，動物的大腦活動模仿了它們有韌性的同類的活動：已經過度活躍的 VTA 中的神經元開始更強烈地放電，隨後是平靜，抑鬱症狀也隨之減輕。
大約在此時，西奈山醫院的各個韌性研究小組召集了一個每月一次的聚會，非正式地稱為“抑鬱症俱樂部”。韓告訴該小組一組化合物——所有現有藥物——有助於開啟 VTA 中細胞外膜中的通道。當用這些藥物給藥時，這些產生訊號分子多巴胺的神經元讓帶正電荷的離子離開細胞，從而抑制細胞的過度活躍放電。這反過來又抑制了抑鬱症狀。根據韓在抑鬱症俱樂部上的演講，該小組決定在患者中進行臨床試驗。這項研究——由西奈山醫院精神病學助理教授、情緒和焦慮障礙專案主任詹姆斯·默羅 (James Murrough) 領導——選擇了癲癇藥物依佐加濱，該藥物在一個試點試驗中給予了 18 名患者。
腦部掃描顯示，該藥物對動物的同一獎勵迴路產生了影響。“從某種意義上說，它是成功的，我們確實看到了抗抑鬱作用，但重要的警告是沒有安慰劑組，”默羅說。由美國國家精神衛生研究所 (NIMH) 贊助的一項更大規模的安慰劑對照臨床試驗正在進行中。（葛蘭素史克已決定停止銷售依佐加濱，但其他也透過調整腦細胞中的鉀通道起作用的現有藥物——或一類全新的化合物——可以替代它。）
對於一些未直接參與西奈山研究的研究人員來說，韌性藥丸的想法似乎很有吸引力。“提供一種可以在細胞水平上提高抗壓能力，並有望在行為水平上提高抗壓能力的治療方法，將是我們抗抑鬱藥庫中非常受歡迎的補充，”耶魯大學醫學院精神病學教授、耶魯抑鬱症研究專案主任傑拉德·薩納科拉 (Gerard Sanacora) 說。然而，他告誡說，不要從動物研究和早期臨床試驗中得出太多結論。他引用了他自己的團隊在使用一種最初看起來很有希望的新型抗抑鬱候選藥物方面的經驗，但該藥物在安慰劑對照試驗中失敗了。
然而，斯坦福大學神經科學教授羅伯特·薩波爾斯基 (Robert Sapolsky) 指出，推進潛在的韌性藥丸是值得的。“有大量患有嚴重抑鬱症的人沒有得到現有藥物的幫助，因此絕對值得一試。”薩波爾斯基說，西奈山研究人員採取的方法“非常新穎”，“專注於非常簡化的機制，解釋了為什麼 VTA 神經元在註定會患上應激性抑鬱症的小鼠中變得過度活躍，而在有抵抗力的動物中則不然。”
倫敦帝國學院的大衛·納特 (David Nutt) 提出了一個警告。他指出，像新的韌性候選藥物一樣，像百憂解這樣的標準抑鬱症治療藥物也會減少神經元的過度活躍——但在不同組的細胞中。“我認為韌性是當前抗抑鬱藥物的工作方式，”納特說。這位神經精神藥理學家建議，一種更新穎的方法可能涉及迷幻藥，如賽洛西賓，它們具有潛在的抗抑鬱作用。
依佐加濱僅代表一種可能增強韌性的方法。西奈山醫院和其他地方的研究人員正在考慮調節獎勵系統以及調節基因活動和大腦訊號分子或神經遞質的其他方法。
與許多強調緩解症狀作為主要目標的臨床試驗不同，依佐加濱研究的目標是衡量該療法在多大程度上解決了抑鬱症的一些生物學基礎——在這種情況下，該藥物是否減輕了包括 VTA 神經元在內的獎勵迴路的過度活躍。美國國家精神衛生研究所最近將重點放在研究其資助的疾病機制上，因為許多精神疾病的症狀重疊。這種方法是否在開發精神疾病藥物方面效果更好仍有待證明。但這值得探索；傳統的臨床試驗已經多次空手而歸。