首先，她乘坐一輛舊吉普車顛簸了八個小時。接下來，她又坐著一艘細長的獨木舟渡河。當娜塔莉·斯特魯布·沃爾加夫特最終到達目的地——剛果民主共和國中心的一家診所時，她已經筋疲力盡。但她發現，真正的工作才剛剛開始。
那是 2010 年 7 月，這家診所即將啟動一種治療昏睡症的藥物試驗，昏睡症是一種致命的熱帶疾病。然而，診所卻毫無準備。冰箱、電腦、發電機和燃料都需要運進來。當地的衛生工作者需要接受培訓，使用不熟悉的儀器收集資料。而且，還需要制定應急計劃，以防武裝衝突導致研究參與者分散——在這個飽受戰爭蹂躪的地區，這是一種非常現實的可能性。
這與沃爾加夫特在製藥行業擔任高管時的生活大相徑庭，她委託進行試驗的醫院乾淨整潔，資源充足，交通便利。但沃爾加夫特現在是創新性被忽視疾病藥物倡議（DNDi）的醫療主任，她相信這家診所可以勝任這項工作。她是對的。憑藉來自該地點和其他地點的資料，DNDi 明年將尋求批准一種治療昏睡症的片劑——非西硝唑。這將是對現有治療方案的巨大改進：現有治療方案包括繁瑣的靜脈注射，或一種 65 年曆史的、基於砷的可能致命的藥物。
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DNDi 在昂貴且具有挑戰性的藥物開發領域是一個不太可能成功的案例。在短短十多年裡，該組織已經獲得了六種治療方法的批准，用於治療昏睡症、瘧疾、恰加斯病和一種稱為黑熱病的利什曼病。它還在開發另外 26 種藥物。它已經用 2.9 億美元完成了這些工作——大約是一家典型的製藥公司開發一種藥物所需費用的四分之一。它成功的模式是產品開發夥伴關係（PDP），這是一種在 2000 年代初期流行的非營利組織模式。PDP 透過與大學、政府和製藥行業合作來降低成本。而且，由於它們針對的疾病通常影響世界上最貧困的人，因此被營利性公司忽視，DNDi 和類似的組織面臨的競爭壓力很小。他們還面臨著較低的障礙來證明他們的藥物可以極大地改善生活。
現在，政策制定者開始懷疑他們的方法是否可以更廣泛地應用。“長期以來，人們認為研發非常複雜，只能由世界上最大的營利性公司來完成，”哈佛大學公共衛生學院的全球健康研究員蘇麗·穆恩說，她研究了 PDP 並於 2011 年加入 DNDi 董事會。“我認為我們現在可以從他們的經驗中吸取教訓，並開始將它們應用於非被忽視的疾病，”她說。
在這方面，DNDi 已經開始研究治療昂貴丙型肝炎藥物的替代方案，並正在牽頭努力為耐藥性感染開發抗生素，而製藥公司在應對這個問題上一直很慢。如果成功，這項工作可能會挑戰關於藥物開發的標準假設，並有可能控制藥物價格的失控。“我們無法將我們的財務資料一一匹配，”執行董事伯納德·佩庫爾說。“但我們相信，DNDi 可以證明，另一種研發模式是可能的。”
研發管線
1999 年，當醫療慈善機構無國界醫生（MSF）獲得諾貝爾和平獎時，其成員譴責缺乏針對貧困人口疾病的救命藥物，並利用諾貝爾獎金啟動了 DNDi。佩庫爾是一位說話溫和的法國人，曾在無國界醫生工作 20 年，他於 2003 年在瑞士日內瓦啟動該專案時擔任領導。製藥業高管對此持懷疑態度。藥物開發是一項昂貴、複雜、長達十年的工作。“在早期，我們認為 DNDi 有點業餘，”總部位於巴黎的製藥公司賽諾菲的醫療總監弗朗索瓦·博帕特回憶說。“我們認為他們不是認真的。”
佩庫爾和他的團隊從一個安全的專案開始。2001 年，世界衛生組織呼籲開發瘧疾藥物，將成分結合起來以減緩對單一最佳可用藥物青蒿素的耐藥性傳播。但是，大多數需要瘧疾藥物的人的貧困意味著私營部門幾乎沒有動力來開發和測試這種聯合療法。佩庫爾聯絡了賽諾菲，該公司擁有兩種瘧疾治療藥物：一種基於青蒿素，另一種基於作用較慢的氨喹。他提出了一項協議，DNDi 將支付費用並進行一種將這兩種藥物結合在一起的藥丸的臨床試驗。作為回報，賽諾菲不會為這種藥丸申請專利，並且將以不超過 1 美元的價格出售成人療程，兒童則減半。“對我來說，這聽起來非常激進且不合理，因為這兩種藥物單獨的價格是這個價格的兩到三倍，”博帕特說。
但佩庫爾說服賽諾菲，此舉將有利於公司的公眾形象。他還做出了妥協，允許賽諾菲規定它可以逐步達到低價。事實證明，到 2007 年藥丸獲得批准時，製造成本已經下降到足以讓公司直接達到目標價格的程度。此後，數億顆藥丸已在非洲分發。總的來說，該專案花費了 DNDi 約 1400 萬美元，這在藥物開發領域是一筆微不足道的數目。此後，它已經複製了這一過程來開發其他聯合療法（見“折扣藥物”）。
儘管它們改進了現有療法，但其中一些組合仍然不足。例如，DNDi 的昏睡病療法 NECT 將標準治療從 56 次靜脈輸注減少到 14 次。這在受影響的國家仍然存在問題：很難獲得乾淨的針頭，而且通常不可能長期住院。人們需要藥丸。
從頭開始開發藥物既費力又昂貴。它首先在實驗室對數十萬種化學物質進行實驗，尋找一種既能殺死病原體又不損害宿主的化學物質。DNDi 沒有實驗室，所以它透過合作來完成這項工作。它在生物技術和製藥公司生成的化合物庫中尋找有希望的線索。許多公司都願意分享對這些珍貴資料庫的訪問許可權，因為 DNDi 針對的疾病不會產生重磅炸彈藥物，因此它不會侵犯它們的領地。然後，DNDi 聘請高通量篩選中心（如韓國城南的巴斯德研究所和英國鄧迪大學的篩選中心）對其進行測試。“我們使用與製藥公司相同的技術，”DNDi 的發現和臨床前研究主管羅布·唐說，“但我們以更低的成本完成它。”
2007 年，這些努力發現了非西硝唑，這種化合物已顯示出對單細胞寄生蟲的希望，但在進入臨床試驗之前就被停止開發。DNDi 將其製成片劑，並在兩年後將其移交給其臨床開發團隊。
DNDi 再次聯絡賽諾菲，並承諾如果該公司能夠申請監管部門的批准，他們將負責試驗。賽諾菲警告說，人體試驗並不容易，因為昏睡病並不常見，而且患有該病的人往往居住在偏遠的、不穩定的地區。但是，由於現有的療法非常糟糕，沃爾加夫特認為非西硝唑的任何改進都會很明顯。“我們帶來的東西和現有的東西之間的差距是巨大的。你不需要用放大鏡觀察數千名患者才能看到它。”她在剛果民主共和國和中非共和國建立了多個小型試驗點，並將它們的資料彙總在一起。
臨床挑戰
沃爾加夫特說，這些研究是她做過的最困難的研究。除了後勤方面的挑戰外，在中非共和國的研究啟動後不久就爆發了內戰，叛亂組織多次搶劫那裡的診所，並威脅領導該試驗的剛果外科醫生。“我將我所有的精力都投入到每個專案中，”沃爾加夫特說。“就好像我用產鉗分娩一個嬰兒——而嬰兒是一頭大象。”
非西硝唑的最終試驗將於今年結束，沃爾加夫特希望這些資料將獲得監管部門的批准。到目前為止，該專案花費了 DNDi 約 4500 萬美元——而且它將幫助非洲 2100 萬面臨患病風險的人。幾個月後，沃爾加夫特將啟動另一項試驗，針對一種全新的口服藥物——SCYX-7158——該藥物可能在幾天內治癒患有昏睡病的人。DNDi 估計，其開發直至獲得批准將耗資約 5000 萬美元。
打破數十億美元
三十多年來，馬薩諸塞州波士頓的塔夫茨藥物開發研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）的經濟學家們一直在收集製藥公司的專有資料，並用它來計算開發一種新藥的平均成本。最新的估計是 14 億美元。這被用來證明過高的藥物價格是合理的——公司必須收回他們的投資。但許多人不認為它必須花費那麼多。甚至總部位於倫敦的製藥巨頭葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）的執行長安德魯·威蒂也稱數十億美元的估計是“該行業的巨大神話之一”。他將鉅額資金歸因於在失敗上花費了太多時間。藥物候選物可能因安全問題、療效不佳或盈利擔憂而被淘汰，他認為，公司可以透過更快地放棄不良線索來節省資金。其他人則認為，這一數字被大型且過度的試驗誇大了，這些試驗是為了證明一種新藥的效果比現有藥物稍好。
透過平均其投資組合中專案的成本，DNDi 表示，它可以以 1.1 億美元到 1.7 億美元之間的價格開發一種新藥。與塔夫茨的估計一樣，這些價格包括失敗專案的理論成本。
DNDi 承認享有製藥公司不具備的特權。它保持較低的管理費用，因為它的組織是虛擬的。它所聘請的研究組織可能向該集團收取的費用低於它們向營利性公司收取的費用。DNDi 還依賴於低薪工作的科學顧問，因為他們喜歡有機會在不考慮競爭對手、投資者和營銷的情況下製造救命藥物。“DNDi 免費獲得了很多東西，”布魯塞爾的歐洲製藥工業協會聯合會總幹事理查德·伯格斯特羅姆說。“我的公司做了很多公益工作，大學也是如此。”
儘管如此，該組織認為，這種實物捐助僅佔其支出的 10-20%。它透過有效的合作（例如，透過篩選彙總的資料庫來避免重複工作）和專注於迫切需要的藥物來節省更多。當執行臨床試驗的人不必費力證明幾乎難以察覺的改進時，臨床試驗可以更小、更快、更便宜。而且，DNDi 只在候選化合物在安全或療效方面失敗時才淘汰它們——它不必擔心適銷性。相比之下，在加利福尼亞州福斯特市的吉利德科學公司將強大的藥物推向市場後，一些營利性公司凍結了用於治療丙型肝炎的候選藥物。“製藥公司的大量研發失敗是商業上的而不是科學上的，”唐說。“我們會一直進行下去，直到它上市或在科學上失敗為止。”
儘管 DNDi 的創始機構與大型製藥公司存在對抗關係，但 DNDi 贏得了業界的尊重。“雖然 DNDi 源於無國界醫生組織，但他們不會讓意識形態觀點妨礙取得進展，”葛蘭素史克政府事務副總裁 Jon Pender 說。他和其他人讚揚了 Pécoul 的談判技巧以及 DNDi 應對發展挑戰的務實方法。
政策制定者也注意到了這一點。去年，世界衛生組織請 DNDi 考慮為發展中國家的耐藥性感染開發抗生素；今年 5 月，該倡議宣佈將啟動全球抗生素研發（GARD）夥伴關係，並獲得 220 萬美元的種子資金。GARD 將首先透過重新利用和組合現有抗生素來治療包括淋病和新生兒感染在內的一些疾病。荷蘭衛生部研究顧問 Marja Esveld 正在密切關注此事。“我們擔心藥品成本不斷上漲，”她說，“因此，對我們來說，GARD 也是一種實驗，看看 DNDi 模式是否適用於西方世界藥物的開發。”
並非所有人都確信這一點。華盛頓特區疾病動態、經濟和政策中心主任經濟學家 Ramanan Laxminarayan 表示，製藥公司有動力為多重耐藥性感染開發抗生素，因為美國和歐洲的患者會為此付費，而非營利組織無法與之競爭。他說，一旦藥物存在，補貼可以確保它們是負擔得起的。
Pécoul 對此表示反對：他不認為補貼、捐贈或分級定價可以確保可及性。“我們需要適當的產品和這些產品的可持續市場，”他說。其他疾病的情況並沒有實現這種環境：例如，吉利德公司的丙型肝炎藥物一個療程的價格超過 74,000 美元。Pécoul 說，而且它們對某些病毒株的效力也值得懷疑。當他和他的團隊瞭解到其他丙肝候選藥物被凍結時，他啟動了一個專案，將它們轉化為更多人可以使用和負擔得起的治療方法。他們還在嘗試組合現有藥物。
如果該團隊在丙肝藥物和抗生素方面取得成功，它將表明其模式可以應用於影響發達國家的疾病。“我希望我們提供的經驗教訓可以被其他人借鑑，”Pécoul 說。但公司不會簡單地採用 DNDi 的方法，因為它們不會產生利潤。維持公司運轉的投資者關心的是底線。Pécoul 說，轉型需要政府的參與和開發流程的重組。它需要一個系統來優先考慮需要哪些治療方法以及哪些公司和組織可以合作；並且需要預先考慮最終產品如何到達有需要的人手中。這意味著要從基於利潤的激勵轉向諸如獎金和政府資助之類的東西。Pécoul 說，今天這種以利潤為驅動的方法不僅昂貴，而且還讓很大一部分人口無法獲得治療。
當 Wourgaft 回顧她在製藥公司和在 DNDi 工作之間的差異時，她想到的不是研發成本，而是人類生命的價值。她回憶起一次去剛果睡眠病試驗點的旅行。她坐在一個精神病發作的婦女旁邊的床上，並與她絕望的丈夫交談。後來，她得知這名婦女因為 DNDi 的治療而倖存下來。“當你看到這一切時，你就知道你所做的事情的價值，”她告訴我。“我們正在嘗試解決致命的疾病——這真的是嚴肅的醫學。”
本文經許可轉載，並於 2016 年 8 月 24 日首次發表。