乳腺癌：擊倒殺手

很少有DNA片段像BRCA1和BRCA2這兩個乳腺癌易感基因那樣聲名狼藉。 攜帶這兩種基因中任何一種遺傳改變的女性患乳腺癌和/或卵巢癌的風險都很高，這些突變是所有遺傳性疾病的30%到80%的原因。基因檢測可以檢測出癌症易感突變，但陽性結果只能給出估計的風險。它無法揭示癌症何時（如果發生）會發展。

因此，BRCA基因已成為達摩克利斯之劍的代名詞，懸在有乳腺癌家族史的女性的生活之上。疾病負擔令人印象深刻：美國國家癌症研究所 (NCI) 的一份報告估計，美國約八分之一的女性（約 13%）會在她的一生中患上該疾病。

關於支援科學新聞

如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保關於當今塑造我們世界的發現和想法的有影響力的故事的未來。

BRCA基因的突變僅佔這些病例的一小部分。但對於研究人員來說，它們代表了他們可以抓住的少數幾個研究乳腺癌背後分子途徑的把手。因此，BRCA基因是大多數分子腫瘤學家的十大熱門研究課題之一。瀏覽醫學文獻可以發現，僅BRCA1（這兩個基因中研究較深入的一個）至今已在同行評審期刊上發表了2,000多篇論文。

透過這項工作，科學家們瞭解到BRCA1編碼的蛋白質通常有助於保護DNA免受自由基、輻射和化學物質的損害。這種損害會危及遺傳資訊並改變癌症相關基因的正常功能，最終導致腫瘤的出現。雖然一些細胞機制實際上會殺死積累了過多損傷的細胞，但BRCA1蛋白似乎就像一名管道工，修復基因組中發生的斷裂。

發表在5月份《美國國家科學院院刊》上的一項研究證實了這一觀點，該研究表明BRCA1蛋白實際上會與受損的DNA結合，然後招募其他分子來組裝等效的DNA修復工具包。科學家們進一步證明，BRCA1蛋白的缺失不會直接導致癌症，而是使細胞更容易發生突變，而突變反過來會導致惡性轉化。

然而，這些知識大多來自在試管和細胞中進行的研究。在體內，癌症是一個多步驟的過程：在盡職的細胞逃脫控制其生長的冗餘機制之前，必須發生許多由連續的基因改變驅動的變化；還需要其他的破壞來擾亂免疫系統的監視，並鋪設新的血管來滋養腫瘤細胞。因此，科學家們迫切需要活體模型來探索癌症發展的全過程。

製作活體模型

基因工程使科學家能夠製作自己的活體模型來研究多種疾病。在許多情況下，他們會建立動物（通常是小鼠）品系，並在其中“敲除”單個基因，破壞其功能。此外，他們可以在特定位點引入突變，以重現人類疾病背後的突變。如今，存在數百種所謂的敲除齧齒動物品系，它們是研究癌症的終極工具。

馬里蘭州貝塞斯達美國國家癌症研究所的研究員傑夫·格林說：“在這些動物中，你可以研究分子訊號通路和參與癌症進展的其他基因。你可以觀察不同因素（如激素）對腫瘤生長的影響，並且你可以交叉攜帶不同突變的動物，以觀察它們的組合效果。”

鑑於敲除小鼠的用處，研究人員嘗試培育一種缺乏BRCA1的小鼠品系似乎是自然而然的事情。但是當他們1996年首次嘗試時，結果令人沮喪。其中兩個基因複製都被敲除的胚胎在出生前就死亡了，因為大量的DNA斷裂迅速積累。缺少一個基因複製的齧齒動物存活了下來，但它們對腫瘤的易感性並不比正常小鼠高。

然而，三年前，美國國立衛生研究院的國立糖尿病和消化及腎臟疾病研究所的研究人員找到了一種擺脫這種困境的方法，他們在BRCA1基因中植入了等同於定時炸彈的基因。他們在小鼠的BRCA1基因內部埋入了稱為 Lox 的短 DNA 鏈。就像隱藏的炸藥一樣，當特殊的組織特異性蛋白質提示它們時，Lox 會切割和破壞它們周圍的 DNA。負載 Lox 的齧齒動物在出生時很健康，並且發育正常；然而，當雌性成年後，Lox 炸彈在乳腺中引爆，破壞了BRCA1基因。幾個月後，一些雌性小鼠出現了與女性相似的乳腺腫瘤。

該研究的資深作者鄧初霞說：“我們在這些腫瘤中發現了許多基因和染色體變化，這有助於我們弄清它們的起源。”該研究發表在《自然遺傳學》雜誌上。例如，研究人員發現，一種名為p53的著名腫瘤抑制基因通常與乳腺腫瘤中的BRCA1一起發生突變。鄧說，其他科學家現在對這些動物模型感興趣，以在臨床前研究中測試抗癌藥物。

從轉基因小鼠到治療

最近，一項偶然的發現啟發了一種不同的解決方案，用於建立乳腺癌的活體動物模型。紐約市哥倫比亞大學和波士頓達納·法伯癌症研究所的研究小組本月在《基因與發育》雜誌上發表了研究結果。哥倫比亞大學研究小組的負責人 Argiris Efstratiadis 解釋說：“我們從一篇描述一名患有乳腺癌的女性的案例的論文中獲得了靈感，該女性遺傳了BRCA1中的一個特殊突變。”

這種突變並沒有完全破壞BRCA1，而是導致蛋白質的長度縮短了一半，並且缺少一些功能。因此，科學家們沒有完全敲除BRCA1基因，而是將此突變的碳複製“敲入”到小鼠基因組中。這種基因改造的動物僅產生一半長度的蛋白質，發育正常（至少對於某些品系而言），並且在一段時間的潛伏期後，有時會發展成大型乳腺腫瘤。更重要的是，BRCA1在所有組織中都發生了突變，因此，這些小鼠（與BRCA1敲除小鼠不同）還患有其他癌症，包括肉瘤、淋巴瘤和癌瘤。

Efstratiadis 說：“儘管BRCA1通常被稱為乳腺癌易感基因，但它實際上是一個（普遍的）癌症易感基因。”事實上，多項研究表明，BRCA1發生改變的人患腹膜（或胃腔內襯組織）的特定腫瘤的風險略有增加。同樣，男性攜帶者患前列腺癌的風險也高於正常水平。因此，這些轉基因動物為研究BRCA1在其他癌症中的作用提供了一個有希望的模型。

不幸的是，到目前為止，這兩種動物模型都未能模仿乳腺癌最可怕的特徵，即其極易擴散到其他組織，尤其是骨骼。“在為研究腫瘤而製造的數百隻轉基因小鼠中，我還沒有看到一個真正的骨轉移好模型，”格林說。但是這些齧齒動物可能有助於開發未來癌症管理中的高科技方法。

如今，指甲大小的矽晶片（稱為微陣列）使研究人員能夠快速、同時分析細胞或組織中數千個基因的活性。使用微陣列，科學家可以計算出哪些基因開啟和關閉，以及每個基因在正常或腫瘤組織的小樣本中“工作”的程度。很快，這些晶片將成為許多診斷實驗室的常規裝置，提供患者腫瘤的基因指紋。有了這些資料，腫瘤學家可能就能夠制定定製的癌症治療方案。

目前，科學家們需要更多地瞭解癌症複雜的分子途徑，而轉基因小鼠將是他們探索道路上的最佳盟友。