當蘇珊·亞諾夫斯基到達酒店宴會廳時，那裡已擠滿了科學家，幾乎座無虛席。儘管她提前了 10 分鐘到達，但還是不得不費力地走到後排為數不多的空座位之一。2022 年 11 月，在加利福尼亞州聖地亞哥舉行的肥胖週會議上，聽眾們正等待著一項備受期待的藥物試驗結果。
演講者——隸屬於丹麥巴格斯韋德諾和諾德製藥公司的研究人員——沒有讓人失望。他們詳細描述了一項針對青少年有希望的抗肥胖藥物的研究，青少年群體出了名的難以接受此類治療。研究結果令研究人員震驚：每週注射一次藥物，持續近 16 個月，並結合一些生活方式的改變，超過三分之一的參與者體重減輕了至少 20%。之前的研究表明，這種名為司美格魯肽的藥物在成人身上也同樣有效。
美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所肥胖症研究辦公室聯合主任亞諾夫斯基表示，這次演示會的結尾方式與會議上的其他演示會截然不同。持續不斷的掌聲在房間裡迴盪，“就像你在百老匯演出現場一樣”，她說。
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這種活力在過去幾年中瀰漫於肥胖症醫學領域。經過數十年的努力，研究人員終於看到了成功的跡象：新一代抗肥胖藥物在大幅減輕體重的同時，避免了先前嘗試中一直存在的嚴重副作用。
這些藥物正值肥胖症呈指數級增長的時代問世。自 1975 年以來，全球肥胖症病例增加了兩倍；世界衛生組織 (WHO) 的資料顯示，2016 年約有 40% 的成年人被認為超重，13% 的人患有肥胖症。體重超重通常會增加患 2 型糖尿病、心臟病和某些癌症等健康狀況的風險。世界衛生組織建議透過更健康的飲食和體育鍛煉來減輕肥胖症，但當生活方式的改變不足以達到效果時，藥物可能會有所幫助。這些新藥模仿被稱為腸促胰素的激素，這些激素可以降低血糖並抑制食慾。其中一些藥物已被批准用於治療 2 型糖尿病，並且它們也開始獲得批准用於誘導體重減輕。
透過調整生物學機制來減輕體重的能力，為肥胖症是一種疾病的觀點提供了可信度。過去，科學家和公眾常常認為，肥胖症患者只是缺乏減肥的意志力。但越來越多的證據表明，大多數人的身體都有一個自然的體重範圍，很難改變。“身體會捍衛其體重，”印第安納大學布盧明頓分校的化學家理查德·迪馬奇說道。
然而，一些研究人員擔心，這些藥物會迎合某些社會對苗條的痴迷。體型並不總是健康的良好預測指標。“我真的不願對我認為可能從體重汙名角度有害的東西感到興奮，”加拿大維多利亞大學的心理學家莎拉·納特說，她專門研究體重汙名和身體形象。
研究問題層出不窮，包括哪些人會對治療產生反應，以及人們是否需要終生服用這些藥物——考慮到這些藥物的價格也很高昂：注射劑通常每月花費超過 1,000 美元，這成為了藥物普及的一大障礙。
儘管如此，肥胖症研究人員仍在慶祝這些進展。亥姆霍茲慕尼黑研究所執行長、內科醫生兼科學家馬蒂亞斯·奇普表示，科學家們首次可以透過藥物安全地改變體重。“這確實是‘變革性’的突破。”
圖片來源：《自然》雜誌
激素探索
今天的成功種子在幾十年前就已播下，當時傑弗裡·弗裡德曼正競相弄清楚是哪個基因突變導致他實驗室裡的小鼠一直進食直到變得肥胖。1994 年，紐約市洛克菲勒大學的分子遺傳學家弗裡德曼發現，缺陷基因編碼瘦素，瘦素是一種由脂肪組織產生並誘導飽腹感的激素。給缺乏瘦素的小鼠補充瘦素可以減少它們的飢餓感和體重。
亞諾夫斯基說：“這真地徹底改變了我們對肥胖症的生物學基礎和食慾調節的看法。”
隨之而來的是對肥胖症潛在機制的大量研究，以及對藥物治療的研究。但這些早期藥物只能帶來適度的體重減輕和嚴重的副作用，尤其是對心臟的副作用。
甚至在發現瘦素之前，研究人員就已經在尋找調節血糖水平的激素，並發現了一種名為 GLP-1（胰高血糖素樣肽 1）的激素。它似乎具有與 2 型糖尿病相反的作用——GLP-1 增強胰島素生成並降低血糖——這使其成為治療肥胖症的一種有吸引力的方法，哥本哈根大學的醫學生理學家延斯·尤爾·霍爾斯特說，他發現了 GLP-1 並對其進行了表徵。
在 21 世紀 00 年代，美國食品和藥物管理局 (FDA) 開始批准模仿 GLP-1 的藥物作為 2 型糖尿病的治療方法（參見“體重剋星”）。但科學家們注意到，臨床試驗的參與者也減輕了體重，這歸因於 GLP-1 對大腦中控制食慾的受體以及腸道中減緩消化的受體的作用。隨著時間的推移，各公司開始試驗這些糖尿病藥物用於減肥。到 2010 年代中期，其中一種藥物利拉魯肽能夠平均使體重減輕約 8%，比服用安慰劑的人多減輕 5 個百分點——具有臨床意義，但並不令人震驚。
但在 2021 年初，一項 III 期臨床試驗讓科學家們感到震驚，該試驗研究了一種同類型的新藥：司美格魯肽。迪馬奇說，這種分子是利拉魯肽的改良版，作用於相同的通路，但在體內保持完整和活性更長時間。他還補充說，它也可能更容易進入大腦中調節食慾的區域。
接受每週注射司美格魯肽的患者在治療 16 個月後，平均體重減輕了 14.9%；而接受安慰劑的患者平均體重減輕了 2.4%。2021 年，在批准司美格魯肽用於治療糖尿病四年後，FDA 批准司美格魯肽用於治療成人肥胖症以減輕體重。
生物學家兼亥姆霍茲慕尼黑糖尿病與肥胖研究所所長蒂莫·穆勒說，從歷史上看，透過藥物方法安全地將體重減輕超過 10% 是不可能的。但他補充說，這些較新的療法也改善了心血管健康——這與過去的迭代相反。
現在可能有一種更有效的藥物問世：替爾泊肽。替爾泊肽不僅僅針對 GLP-1 受體；它還模仿另一種參與胰島素分泌的激素，稱為葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP)。這種療法由禮來公司開發，該公司總部位於印第安納州印第安納波利斯，於 2022 年獲批用於治療 2 型糖尿病，與安慰劑相比，最高劑量平均使體重減輕了 21%，而安慰劑組為 3%。
目前尚不清楚為什麼模仿兩種激素比僅模仿一種激素效果更好。穆勒說，替爾泊肽可能是 GLP-1 受體更有效的啟用劑，而 GIP 可能有助於使 GLP-1 的副作用更易耐受，從而允許更高的劑量。GIP 也可能在一定程度上自行驅動體重減輕。
儘管存在不確定性，但替爾泊肽治療後的體重減輕水平已接近通常只能透過減肥手術實現的水平。這種手術可在六個月後將體重減輕 30% 或更多，並且體重減輕會在接下來的一兩年內持續下去。
禮來公司糖尿病、肥胖症和心臟代謝研究及早期臨床開發部門集團副總裁露絲·吉梅諾說：“十年前，如果你告訴我我們有某種藥物可以讓我們非常接近[減肥手術]，我會說那是不可能的。”該公司計劃在 2023 年 4 月結束的第二項 III 期試驗結果出爐後，申請批准該藥物。
在西班牙，一位醫生正在為一位女性稱體重，這是減肥挑戰賽的一部分。飲食和生活方式的改變是推薦的減肥方法，但一類新型藥物可能會有所幫助。圖片來源：Miguel Riopa/法新社/蓋蒂圖片社
機制之謎
儘管替爾泊肽的成果喜人，但它讓研究人員感到困惑。GLP-1 如何幫助促進體重減輕是明確的，但 GIP 的作用卻令人驚訝。事實上，科學家們長期以來一直認為 GIP 實際上會促進肥胖症：GIP 受體功能失調的小鼠對肥胖症具有抵抗力。因此，為了誘導體重減輕，研究人員認為應該關閉受體。但替爾泊肽的作用卻恰恰相反。
“我們是第一個提出這個瘋狂想法的人，”與諾和諾德合作的穆勒說。“我們在該領域受到了相當嚴厲的批評。”
穆勒和他的同事（包括迪馬奇和奇普）知道，GIP 像 GLP-1 一樣，根據血糖水平刺激胰島素分泌，穆勒說。因此，他們開發了模仿兩種激素的分子。在初步研究表明啟用 GIP 和 GLP-1 受體都會導致體重減輕後，製藥公司建立了自己的分子，實現了相同的結果，從而證實了該方法有效。
在西班牙，一位醫生正在為一位女性稱體重，這是減肥挑戰賽的一部分。飲食和生活方式的改變是推薦的減肥方法，但一類新型藥物可能會有所幫助。圖片來源：Miguel Riopa/法新社/蓋蒂圖片社
然而，並非所有人都改變了對 GIP 的看法。霍爾斯特認為替爾泊肽只是一種超強效的 GLP-1 模仿劑。
它也可以模仿 GIP，“但它在糖尿病和肥胖症患者中並不真正重要，因為 GIP 部分實際上並沒有發揮任何作用，”霍爾斯特說。禮來公司正在對僅以 GIP 為靶點的藥物進行早期臨床試驗，霍爾斯特說，這將解決正在進行的辯論。
總部位於加利福尼亞州千橡市的生物製藥公司安進正在研發一種藥物，該藥物在啟用 GLP-1 受體的同時，會阻礙 GIP 受體。早期臨床試驗資料表明，這種療法在 12 周後將體重減輕了約 15%。
其他方法包括“三重激動劑”，它們模仿 GLP-1、GIP 和第三種激素胰高血糖素的作用，胰高血糖素也刺激胰島素分泌。還在探索其他一些與食慾有關的腸道激素，例如 YY 肽。一些研究人員正在研究單克隆抗體 bimagrumab，它可以增加肌肉質量，同時減少脂肪。
未決問題
研究人員現在面臨的一個大問題是，人們是否需要終生服用這些藥物才能保持體重。停止服用司美格魯肽並停止研究的生活方式干預措施的一小部分臨床試驗參與者在一年後體重恢復了約三分之二。
另一個未知數是哪些人會對這些藥物產生反應——以及哪些人不會。現在判斷還為時過早，但這些藥物對於 2 型糖尿病患者的減肥效果似乎不如非糖尿病患者。奇普說，諸如脂肪肝和器官周圍脂肪（稱為內臟脂肪）等疾病也可能影響人們對不同藥物的反應。
一些研究人員還擔心，在崇尚苗條的社會中提供體重解決方案，這些藥物也可能在不經意間強化有爭議的超重與健康之間的聯絡。一項研究發現，近 30% 被認為肥胖的人代謝健康。另一項研究表明，其他健康問題往往比體重更能預測一個人的死亡風險，這表明在判斷健康狀況時需要考慮體重以外的因素，納特說。
她補充說：“僅僅根據一個人的體重來將他們的健康病態化，可能真的非常有害。”
納特擔心人們可能會開始接受這些治療——其副作用（如噁心和嘔吐）可能很嚴重——是為了擺脫體重汙名，而不是為了滿足真正的健康需求。
其他人則擔心這些藥物提供了快速解決方案的想法。克利夫蘭診所的臨床心理學家萊斯利·海因伯格說，這是對減肥手術的一種常見誤解，她專門研究減肥行為健康和身體形象。“一些仍然堅持這些錯誤觀念的人會說，‘哦，現在人們只需服用這種藥丸，這就是擺脫肥胖症的簡單方法，’”她說。
儘管如此，仍然存在大量需求。雖然這些藥物正在進入市場，但並非所有需要它們的人都能獲得。
首先，它們價格昂貴——用於減肥的司美格魯肽（品牌名為 Wegovy）每月花費約 1,300 美元——美國的許多保險公司拒絕承擔這筆費用，這主要是由於對肥胖症病因的誤解，並將這些治療視為“虛榮藥物”。
肥胖行動聯盟 (OAC) 董事會主席帕蒂·內斯說：“人們談論這些藥物中的一些藥物時，認為它們是遊戲規則改變者。”肥胖行動聯盟是一個總部位於佛羅里達州坦帕市的倡導團體。但她補充說，“對於個體患者而言，如果他們負擔不起或無法獲得藥物，那麼它永遠不會成為遊戲規則改變者”。
OAC 等組織正在推動製藥公司提供經濟援助計劃。例如，禮來公司為 Mounjaro（用於治療 2 型糖尿病的替爾泊肽）提供了一項“橋樑計劃”，根據該計劃，該藥物在前三個月的費用可能低至 25 美元。諾和諾德為 Wegovy 也有類似的計劃。
無論前期成本如何，一些科學家強調，解決肥胖症問題可以透過減少與該疾病相關的多種疾病，使醫療保健系統節省大量資金。
儘管研究人員仍在不斷研究肥胖症複雜的原因組合——包括遺傳、環境和行為——但許多人支援生物學在其中發揮重要作用的觀點。健康飲食和鍛鍊將始終是治療的一部分，但許多人認為這些藥物是一種有希望的附加手段。一些研究人員認為，由於這些藥物透過生物學機制發揮作用，它們將幫助人們理解，一個人的體重通常是僅靠生活方式的改變無法控制的。“替爾泊肽非常清楚地表明，這與意志力無關，”吉梅諾說。
本文經許可轉載，並於 2023 年 1 月 4 日首次發表。