記憶的永續性對我們的身份認同至關重要，沒有它，我們以及任何其他動物都無法學習。因此，一些研究人員稱大腦如何儲存記憶為神經科學中最基本的問題，這一點也不足為奇。
在解答這個問題的努力中，一個里程碑式的進展出現在 1970 年代早期，即長時程增強作用（LTP）現象的發現。科學家們發現，電刺激連線兩個神經元的突觸會導致這種連線傳輸訊號的能力長期增強。科學家們簡單地說，“突觸強度”增加了。這被廣泛認為是記憶的潛在過程。強度各異的神經連線網路被認為是記憶的構成。
在尋找使 LTP 成為可能的分子過程中，兩個主要競爭者脫穎而出。其中一個叫做 PKMzeta（蛋白激酶 Mzeta），當 2006 年的一項研究 表明阻斷它可以消除大鼠對地點的記憶時，引起了轟動。研究人員推斷，如果阻礙一個分子會消除記憶，那麼該事件一定是大腦用來維持記憶的過程所必需的。隨後，人們對所謂的記憶分子展開了大量的研究，許多實驗似乎表明，它對於維持多種型別的記憶是必要且充分的。
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然而，該理論存在一些漏洞。首先，PKMzeta 是短壽命的。“這些蛋白質在突觸中只能持續幾個小時，在神經元中，可能只能持續幾天，”紐約州立大學下城健康科學大學的神經學家 Todd Sacktor 說，他是 2006 年研究的共同資深作者。“然而，我們的記憶可以持續 90 年，那麼你如何解釋這種差異呢？”其次，PKMzeta 是在細胞中根據需要產生的，但隨後它必須找到正確的突觸。另一位 2006 年研究的共同資深作者、現任紐約大學神經科學家 Andre Fenton 說，每個神經元大約有 10,000 個突觸，其中只有百分之幾得到了加強。一些突觸而不是其他突觸的加強是這種機制儲存資訊的方式，但 PKMzeta 分子如何實現這一點尚不清楚。
Sacktor、Fenton 及其同事在《科學進展》雜誌上發表的一項新研究 彌補了這些漏洞。該研究表明，PKMzeta 與另一種分子 KIBRA（腎臟和大腦表達的銜接蛋白）協同工作，KIBRA 連線到學習期間啟用的突觸，有效地“標記”它們。KIBRA 與 PKMzeta 結合，然後 PKMzeta 保持標記突觸的加強。
實驗表明，阻斷這兩個分子之間的相互作用會消除神經元中的 LTP，並擾亂小鼠的空間記憶。這兩種分子都是短壽命的，但它們的相互作用卻持續存在。“維持記憶所需要的不是 PKMzeta，而是 PKMzeta 與這種叫做 KIBRA 的靶向分子之間的持續相互作用，”Sacktor 說。“如果你阻止 KIBRA 與 PKMzeta 結合，你就會消除一個月前的記憶。”他補充說，在這一個月裡，特定的分子已經被替換了很多次。但是，一旦建立，這種相互作用就會長期維持記憶，因為單個分子會不斷補充。
這些發現支援了一個受到一些抵制的理論。在 2013 年，兩項 研究 表明，基因工程改造為缺乏 PKMzeta 的小鼠可以形成長期記憶。此外，研究人員在早期研究中用於阻斷 PKMzeta 的分子—稱為 ZIP（zeta 抑制肽）—也消除了這些小鼠的記憶，表明它一定與其他一些分子相互作用。三年後，Sacktor 和 Fenton 提出了一個解釋。研究人員發表了一項研究，表明另一種相關的蛋白質 PKCiota/lambda 介入並接替了 PKMzeta 在動物中缺乏 PKMzeta 的工作。PKCiota/lambda 在正常動物的突觸中以少量且短暫的量存在，但研究人員發現，在缺乏 PKMzeta 的小鼠中，它的含量大大升高。他們還表明，ZIP 會阻斷 PKCiota/lambda，這解釋了為什麼它會消除基因工程改造小鼠的記憶。
這成為了對 PKMzeta 研究的嚴重批評：ZIP 的作用不像最初認為的那樣具有特異性。它不僅會阻斷 PKMzeta 以外的分子，而且一項研究還 發現它甚至會抑制大腦活動。
這項新研究解決了這個問題。研究人員使用了兩種不同的分子來阻斷 PKMzeta 和 KIBRA 之間的相互作用。他們首先表明，這兩種阻斷劑都只阻止 PKMzeta 連線到 KIBRA。兩者都沒有阻止 PKCiota/lambda 這樣做。實驗表明，這兩種阻斷劑都能逆轉正常小鼠的 LTP 並擾亂其記憶，但對基因工程改造為缺乏 PKMzeta 的小鼠的記憶儲存沒有影響。“當你有匯聚的結果用不同的方法顯示相同的事情時，證據更值得信賴，”賓夕法尼亞州立大學的神經科學家 Janine Kwapis 說，她沒有參與這項研究。“這真的很有說服力。”
結果表明，在正常的、非基因工程改造的動物中阻斷 PKMzeta—但不是 PKCiota/lambda—會消除記憶，因此在通常情況下，iota/lambda 不可能對長期記憶儲存至關重要，因為它在大腦中的存在並不能阻止記憶被消除。“我們成功了，”Sacktor 說。“[PKMzeta 至關重要] 這個結論是無可辯駁的。”Fenton 和 Sacktor 認為 PKCiota/lambda 是一個進化遺蹟，它在很久以前就參與了記憶。一旦 PKMzeta 進化出來，它就取代了 iota/lambda，並且做得更好。但是，當科學家敲除實驗動物中的 PKMzeta 基因時，動物會透過退回到 iota/lambda 來補償。
這項研究也解釋了一個先前令人費解的發現。在 2011 年，Sacktor 及其同事表明，增強大鼠的 PKMzeta 可以增強舊記憶。“你可以增強一個幾乎但沒有完全消失的記憶，”Sacktor 說。“這以前從未見過。”這是出乎意料的，因為不加區分地加強突觸應該會削弱記憶，而不是加強記憶。“這是一個奇怪的發現，”石溪大學的神經科學家 Ryan Parsons 說，他沒有參與這項工作。但它給了 Sacktor 和 Fenton 一個有用的提示。“這是一個線索，表明一定有什麼東西在指定 PKMzeta 的作用位置，”Fenton 說，“然後我們開始尋找。”
兩條證據讓他們有理由懷疑 KIBRA。在人類中，KIBRA 基因的不同變異與記憶的優劣有關，而動物研究表明，干擾 KIBRA 會擾亂記憶。研究人員使用視覺化 KIBRA 和 PKMzeta 之間緊密聯絡的技術發現，這些配對在他們刺激的突觸中有所增加。這大概就是為什麼增強 PKMzeta 可以增強記憶的原因。KIBRA 確保它只加強某些突觸。“有一種假設認為，一定存在某種分子將 [PKMzeta 結合到突觸]，”Parsons 說。“但直到現在，他們才能夠識別出一個。”將這視為二十年努力的頂點是很誘人的，但科學家們堅持認為這僅僅是開始。他們的下一個議程是弄清楚是什麼讓這種相互作用持續下去。他們還在研究加強的突觸在神經元上的分佈。“它們是聚集在一起，靠近細胞體，[還是] 隨機分佈？”Fenton 問道。他說，瞭解答案可能會為治療損害記憶的疾病（如阿爾茨海默病）提供資訊。
作為一名神經學家，Sacktor 說他已經看到了這項工作對療法的意義。“我看到透過基因療法直接將蛋白質放入神經元的可能性越來越大，”他說，並補充說，能夠使記憶恢復活力的想法不再是遙不可及的。例如，可以治療創傷後應激障礙 (PTSD) 的藥物，如果可以治療創傷後應激障礙 (PTSD)，則更難以想象。“如果你想使用這種機制來針對不需要的記憶——這無論如何都會產生倫理問題——你必須找到一種方法使其特定於某些記憶，”Parsons 說。“我不知道那會是什麼樣子。”
其他問題依然存在。首先，有相互競爭的理論需要考慮。另一個“記憶分子”的競爭者是一種叫做 CaMKII 的酶。Sacktor 和 Fenton 認為 CaMKII 參與啟動學習的過程，而不是長期記憶儲存的機制本身，但並非所有人都同意。“如果我必須選擇另一種分子，CaMKII 可能是最好的競爭者，”Kwapis 說。
似乎清楚的是，沒有單一的“記憶分子”。無論是否有任何競爭者，PKMzeta 都需要第二個分子來維持長期記憶，並且還有另一個分子可以在緊急情況下替代。還有一些型別的記憶，例如將位置與恐懼聯絡起來的記憶，不依賴於 PKMzeta。沒有人知道這些情況涉及哪些分子，PKMzeta 顯然不是全部。Fenton 說：“有趣的可能性是，存在一種分子邏輯，說明如何以多種方式使用不同的元件來形成持久的記憶。”“無論是 PKMzeta 還是 CaMKII 還是其他什麼並不那麼重要，但識別出這種邏輯使我們能夠去尋找正確的元素和相互作用。”