安妮·道爾頓一生的大部分時間都在與抑鬱症作鬥爭。她很少與人交談。她經常待在家裡。對於這位曾經在華爾街投資公司工作的來自新澤西州的61歲老人來說，日子在“何必呢？”的感覺中拖延著。在嘗試了十幾種抗抑鬱藥物組合均無效後，兩年前情況變得如此糟糕，以至於道爾頓接受了電痙攣療法——正如她所說，“基本上他們會電擊你的大腦”。
與道爾頓一樣，過去一年中報告過重度抑鬱發作的估計有1600萬美國成年人中的大多數，即使在服用抗抑鬱藥幾個月後也幾乎沒有緩解——一些研究人員表示，這個問題可能源於精神疾病的診斷方式。
客觀的實驗室測試可以從身體上確診心臟病或癌症，但精神疾病的分類在某種程度上是模糊的，被歸類為報告症狀的集合。如果醫生說他們情緒低落，並且符合九項總體標準中的至少四項，醫生就會認為他們患有臨床抑鬱症。然而，抑鬱症在不同的人身上可能表現不同：威爾康奈爾醫學院的神經科學家和精神病學家康納·利斯頓說，一個人可能會體重增加，大部分時間都在睡覺，而另一個人可能會體重減輕，感到焦慮，並且難以靜坐。“我們像這樣將人們歸為一類，這一直是理解抑鬱症神經生物學的一個巨大障礙，”利斯頓解釋道。
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利斯頓及其同事發表在《自然醫學》雜誌上的新研究似乎指向了精神病學中長期尋求的目標——區分不同型別抑鬱症的生物標記物。研究人員使用了一種稱為功能性磁共振成像 (fMRI) 的非侵入性技術來測量大腦神經迴路之間連線的強度。透過分析來自 1000 多人的 fMRI 掃描，其中約 40% 被診斷為抑鬱症，該團隊識別出四種抑鬱症亞型。如果在更多研究中得到證實，這些發現可能有助於更清晰的診斷，併為針對個體患者大腦網路異常的個性化療法鋪平道路。
發表在 12 月的《自然醫學》研究源於利斯頓在他早期關於壓力的研究中做出的一個令人好奇的觀察。作為一名醫學博士/博士生，他用大鼠進行了實驗，發現壓力會減少大腦前額葉皮層（控制心理靈活性——將一個人的思維適應新情況和克服習慣性反應的能力）一個區域的神經連線。
利斯頓還研究了準備醫學執照考試的學生的壓力。與大鼠一樣，壓力下的學生在大腦回路中表現出異常的電活動，這些迴路涉及心理靈活性。（幸運的是，在高風險考試後休息一個月，讓他們有缺陷的網路得以恢復，這表明大腦比預期的更具彈性。）在利斯頓與威爾康奈爾精神病學家馬克·杜賓進行的後期研究中，腦成像研究人員檢測到抑鬱症患者中類似的網路變化——但僅在這些患者的一小部分中。
這引起了利斯頓的興趣。在他看來，壓力或類似壓力的東西會擾亂某些抑鬱症患者的靈活性迴路——而其他人則因不同的原因而患上抑鬱症。這與抑鬱症“不僅僅是一種生物學現象”的觀點是一致的，利斯頓說。
這個想法與美國國立精神衛生研究所在 2008 年啟動的一套新的優先事項研究領域標準相符，旨在鼓勵研究精神疾病的科學家深入研究核心機制，而不是將疾病置於籠統的標籤下。這種思維方式的轉變激發了人們尋找一系列抑鬱症生物標記物的熱情——有毒的自由基、壓力激素皮質醇，甚至表觀遺傳學（開啟和關閉基因的環境觸發因素）。紐約大學醫學院精神病學和病理學教授努齊奧·波馬拉說：“抑鬱症太複雜了，無法簡化為單一的生物標記物。” 他沒有參與利斯頓的工作。目前，沒有一種生物標記物被認為足夠好，可以作為臨床工具常規使用，但研究人員希望，最好的生物標記物有朝一日可以結合起來，以改善抑鬱症和其他精神疾病的診斷和治療。
為了尋找新的生物標記物，威爾康奈爾團隊使用了一種稱為靜息態 fMRI 的方法來檢查抑鬱症患者和健康人之間大腦連線的差異。該程式在一個人躺在床上五分鐘時掃描大腦——但結果資料複雜且混亂。大腦 fMRI 測量對受試者之間的微小差異很敏感，例如人們在掃描期間是否環顧房間或閉上眼睛。為了進行嚴格的分析，利斯頓知道他需要大量資料，遠遠超過他自己可以收集的資料。“我四處奔走，懇求我認識的很多人，以及一些我不認識的人，他們以與我們相同的方式收集了資料，”他說。他最終獲得了來自全球 17 個研究地點研究的 1188 名個體（一些健康，一些抑鬱症患者）的腦部掃描。擁有如此多的資料產生了足夠的統計能力，以至於“我們不必將自己限制在[分析]大腦的幾個區域”，利斯頓說。對於每個受試者，該團隊檢查了 258 個大腦區域，測量每個區域與其他區域的連線強度。
使用一種稱為機器學習的方法，即計算機自學在資料中尋找模式，分析表明，根據 fMRI 測量的邊緣系統和額紋狀體區域的大腦連線差異，可以將抑鬱症患者與健康對照組區分開來。邊緣系統控制情緒，額紋狀體網路幫助協調運動和認知功能。一個名為扣帶回下部的腦區與抑鬱症患者大腦的其他區域具有異常強的連線。
先前的影像學研究已表明這些區域與抑鬱症有關，其中一些分析表明，連線性測量可以區分抑鬱症患者和健康人。但威爾康奈爾團隊被認為是第一個在獨立人群中證實這些發現的團隊——額外的分析被認為是科學嚴謹性的標誌。“這代表了一種令人興奮的方法，”波馬拉說。“它為未來的研究奠定了基礎。” 然而，他指出，大腦連線性資料並未解決抑鬱症的潛在生物學問題。它沒有解釋細胞和化學信使層面正在發生什麼——這些發現指導著新藥的開發。儘管如此，他說，新的 fMRI 分析“超越了使用類似神經影像技術所做的工作”，透過根據連線性問題識別出四種抑鬱症患者。大多數影像學分析僅僅區分了健康人和抑鬱症患者。
在新的研究中，基於 fMRI 的亞類可以與特定症狀聯絡起來。屬於前兩個亞型的患者報告說更疲勞，而後兩個亞型的患者報告說更難感到快樂。這種亞型分類不僅對診斷有意義，而且可能對非藥物治療也有意義。相對於第二組和第四組，抑鬱症亞型 1 的患者從一種稱為經顱磁刺激或 TMS 的較新療法中獲益的可能性是三倍。這項技術使用磁鐵在大腦受抑鬱症影響的區域產生小電流。儘管該程式越來越受歡迎，但通常僅適用於對抗抑鬱藥沒有反應的患者——像道爾頓這樣的人。
2015 年，當道爾頓變得有自殺傾向，但覺得她無法忍受與電痙攣療法相關的記憶喪失時，她來到杜賓的辦公室接受 TMS 治療。她的姐姐開車送她來做半小時的治療，每週五天，持續四個星期。到第二個星期中期，“有些東西從我的大腦中升起了，”道爾頓說。“我更容易笑了。我沒有那些自殺的念頭了。一切對我來說都沒有失去。我想，好吧，我可以做到。我可以每天起床並開始行動。”
杜賓說，TMS 有朝一日可以進行調整以治療不同抑鬱症亞型的患者。在像最近的研究中那樣用 fMRI 掃描患者的大腦後，醫生可以調整 TMS 磁鐵，使其直接瞄準該患者大腦中連線異常的區域。“在未來五年內，我們可能會做到這一點，”他說。