您的大腦是一個能量消耗大戶。它重量不到您總體重的 2%，但卻消耗了您身體五分之一的能量。大腦從遍佈 400 英里血管的血液中獲取燃料——氧氣和葡萄糖。如果將所有這些血管首尾相連，可以從紐約市延伸到蒙特利爾。
這些血管非常動態。它們調整血液流動以響應大腦時刻的需求。當某些大腦區域努力工作時，更多的血液會流向這些區域以幫助它們補充燃料。血管透過在需要供應增加的部位附近擴張來實現這一點。這種擴張會引導血液改道，就像繁忙商店中的顧客在新收銀臺開放時重新分配自己一樣。
神經元的燃料是有限的，因此您的血管必須小心地編排每一刻以維持您的大腦。然而，如果大腦的血管與其神經元失去同步會怎樣？如果血管未能輸送更多血液以滿足神經元的需求，這些細胞可能會捱餓。短期內，認知可能會受到影響。長期來看，整個腦細胞網路可能會萎縮。
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從歷史上看，神經科學家一直將大腦中的血管視為平凡的道路，與它們支援的神經元無關。然而，一個城市需要它的道路。運輸基礎設施不僅僅是嘈雜汽車的管道，它深刻地改變了我們的運作方式。例如，當颶風桑迪襲擊紐約時，水位上升和停電中斷了人員、食物和物資的配送網路，使城市陷入停頓。
血流對大腦功能同樣至關重要，並且有令人信服的理由認為，其中一個功能障礙可能會損害另一個功能。腦部掃描表明，健康個體的大腦與患有阿爾茨海默病、注意力缺陷/多動障礙、精神分裂症、抑鬱症、自閉症或多發性硬化症（僅舉幾種疾病）的人的大腦行為不同。標準的解釋是神經元活動偏離了典型狀態。
不過，有一個問題。功能性磁共振成像 (fMRI) 是最廣泛用於對大腦活動進行成像的技術，它測量血流變化作為神經元活動的替代指標。如果血流和神經元之間的關係脫軌，無論神經元在做什麼，fMRI 掃描仍然會偏離常態。科學家們仍然不清楚哪些腦部疾病可能僅影響神經元，哪些也可能擾亂腦血流。
為了弄清真相，我的實驗室已開始一項任務，以揭示血管和神經元可能在何時以及如何陷入不和諧。我們發現的證據表明，這種關係確實可能出錯，並且可能導致甚至引起神經或精神疾病。幸運的是，我們可能已經擁有糾正大腦血流模式所需的工具。
血寫的歷史
二十年前，fMRI 徹底改變了研究人員研究人類思維的方式。這種成像技術可以生成大腦對刺激（聲音、圖片、暗示）做出反應的快照。它的魔力來自血紅蛋白的獨特特性，血紅蛋白是紅細胞中富含鐵的蛋白質，負責在全身輸送氧氣。
只要氧氣與血紅蛋白結合，MRI 機器就看不到氧氣。一旦氧氣脫離，留下的脫氧血紅蛋白就會獲得 MRI 機器可以檢測到的磁性。氧氣是神經元的重要燃料，一般想法是，繁忙的神經元需要透過從遍佈大腦的血管中獲取氧氣來補充能量供應。這個過程相當於神經元啃食三明治以保持能量水平。但事情變得有點棘手，因為 fMRI 掃描實際上並沒有顯示氧氣被消耗。
當某個大腦區域的活動增強時，新鮮的含氧血液會湧入並沖走脫氧血紅蛋白。這種新的氧氣過剩被 fMRI 解釋為神經元活動的訊號。fMRI 檢測到的不是您的神經元在啃食三明治，而是運送卡車為您送來一大份蛋糕和冰淇淋作為甜點。
科學家假設這些血流變化反映了附近神經元的活動。這些推論帶有很大的警告。首先，血流反應是緩慢的——神經元在毫秒內放電，但相應的血流增加在事件發生後三到五秒達到峰值。因此，神經元顯然不需要蛋糕和冰淇淋來啟用。
第二個主要擔憂是我們尚不清楚神經元如何與血管交流。研究人員僅粗略瞭解神經元訊號傳導的變化——其活動的幅度、頻率和持續時間的差異——可能如何調整血流。第三，神經科學家幾乎沒有考慮過如果大腦的血流與神經元的需求不同步會發生什麼情況。
我的同事和我認為，不匹配可能以多種方式產生。神經元傳送給血管以提醒其需求的訊號可能會被破壞。血管本身可能會失去一些靈活性——可能太容易收縮，或者過度擴張。急性腦損傷，例如中風或頭部外傷，也可能使血管系統和受影響區域失去同步。
簡而言之，fMRI 的核心前提是大腦血流的變化與特定的神經元事件緊密耦合。如果血管未能滿足神經元的需求，其影響可能是巨大的。
奇怪的訊號
為了真正確定是血流耦合破裂，而不是神經元本身出現問題，您需要一種方法來同時測量血流變化和神經元的微小電脈衝。這說起來容易做起來難。如果我們有一種強大的方法來即時繪製大腦中的神經元活動圖，我們一開始就不需要 fMRI。
腦電圖 (EEG) 是一種選擇。它可以測量透過放置在頭皮上的電極的神經元活動。然而，在 MRI 機器巨大的、電氣噪聲大的磁鐵內部收集乾淨的 EEG 資料非常具有挑戰性。研究人員仍在研究將技術結合起來評估人類大腦耦合的最佳方法。
在我自己的工作中，我們正在使用自制的顯微鏡，讓我們能夠直接觀察活體齧齒動物的大腦。在一項於 2013 年發表的研究中，我們解決了 fMRI 資料中長期存在的謎團。幾乎與這項成像技術出現的時間一樣長，嬰兒和幼兒的大腦掃描看起來與成人截然不同。在成人中，神經元活動的增加通常意味著 fMRI 訊號的增加。在嬰兒中，許多研究人員看到訊號的減少。
我的學生 Mariel G. Kozberg 和我透過觀察幼鼠出生後第一個月的大腦血流來探究這種奇怪現象。當我們對它們爪子施加輕微的電擊（相當於輕柔的觸控）時，我們拍攝了動物暴露的大腦表面的高速電影。我們的影像向我們展示了這種刺激如何影響大腦中對應於爪子感覺的區域的血流。血液顏色的細微變化也告訴我們血液攜帶了多少氧氣。
我們知道該區域的神經元對爪子的刺激做出了反應，但在最年幼的幼鼠中，我們的影片顯示腦血流沒有增加。事實上，我們看到大腦中的血流減少。透過觀察不同年齡段的大鼠，我們發現隨著時間的推移，血流反應逐漸開始類似於成年大鼠。這種模式向我們表明，新生兒大腦中的神經血管系統尚未同步。
在更多的實驗中，我們發現當我們施加更強的刺激時，幼鼠的血壓飆升，相當於新生兒的驚嚇反射或使您心跳加速的突然震驚。這種血壓升高導致血液不分青紅皂白地湧入新生幼鼠的大腦。在成熟的大腦中，一種稱為自動調節的系統就像一個防洪閘，可以防止血液激增。我們的結果表明，這種自動調節系統在發育中的大腦中也不成熟。
當然，這個想法是有道理的——發育中的大腦的許多方面都在變化。我們已經知道，嬰兒出生後，新的神經元繼續生長，並且新的連線形成，但也會隨著大腦內部結構的整體輪廓成形而溶解。我們的團隊假設，大腦部署血液的機制與這些其他過程同步發展。
我們的神經血管系統在生命之初就不完整這一事實引發了一些擔憂。首先，fMRI 在大腦發育的早期階段可能是盲目的。其次，我的同事和我開始相信，一些發育問題實際上可能源於神經血管機制成熟方式的異常。我們正在開始探索這種可能性，方法是構建新的兒童友好型腦成像技術，以評估嬰兒和幼兒血管耦合的出現。
身心連線
其他重要的見解來自檢查已知會影響血管和認知的疾病。以中風為例。在中風期間，阻塞或破裂的血管會導致大腦某個區域飢餓。如果該區域的血管無法找到重新路由血液供應的方法，神經元將開始死亡。
在這裡，fMRI 掃描可能試圖告訴我們比我們曾經認為的更多的資訊。臨床醫生曾希望腦部成像可以幫助預測中風患者的康復情況。他們的想法是，如果腦部掃描顯示中風影響的區域正在對刺激做出反應，則患者正在康復之路上。然而，事實證明，這些資料過於混雜，無法作為預言。一些顯示出有希望的 fMRI 活動的患者並未良好康復，而另一些腦部掃描不太令人鼓舞的患者最終在該區域恢復了功能。
問題是，當血管本身受到損傷時，血流路徑可能會被阻塞或損壞，並且任何數量的生物機制都可能發揮作用，試圖挽救剩餘的東西。在這種災難中，對神經元活動的通常血流反應似乎幾乎不可能繼續。
然而，我們不必絕望。儘管血管系統可能沒有使用其通常的語言，但 fMRI 仍然可以傾聽。如果我們能夠學會翻譯其資訊，我們或許能夠了解大腦在中風後如何嘗試自我修復，並更好地預測和指導康復。
在身體的其他部位，幾種影響血管系統的疾病同樣會影響大腦。糖尿病會損害血管並阻礙記憶力和注意力，並增加患痴呆症的風險。心力衰竭患者也會出現類似的認知問題。高血壓和炎症——心血管疾病的風險因素——會增加一個人患阿爾茨海默病的可能性。
多年來，醫生一直在關注這些線索和聯絡。例如，我們知道阿爾茨海默病有血流成分。在某些患者中，大腦接收到的總血流量低於健康狀態。這種缺陷會使合成對學習和記憶至關重要的蛋白質變得更加困難。針對阿爾茨海默病這一方面的治療側重於提高全腦血流量，但收效甚微。
這些療法可能錯過了一個重要的線索。也許真正的問題是大腦對區域性新鮮血液的需求反應不正確。研究表明的一種潛在機制是 β-澱粉樣蛋白片段（形成阿爾茨海默病特徵性斑塊）可能會沿著血管系統的一部分積聚。β-澱粉樣蛋白會引發一系列事件，從而減少大腦中可用的一氧化氮量。一氧化氮是一種重要的訊號分子，可指示血管擴張。如果血流和神經元的耦合確實在阿爾茨海默病中出錯，那麼改善血液供應的調整（而不是僅僅確保更高的總流量）可能會為治療某些形式的痴呆症提供新的策略。
許多研究注意到阿爾茨海默病、糖尿病和某些形式的心臟病患者的 fMRI 掃描中存在異常反應。如果這些異常現象表明血流調節正在減弱，那麼就有可能進行干預，並在為時已晚之前拯救受威脅的神經元。
缺失的環節
關鍵的下一步是確定神經元和血管是如何交流的。我們有很多東西要學習。例如，人們很容易認為飢餓的神經元會耗盡區域性氧氣供應，從而引發血流增加，但現實並非如此簡單。即使齧齒動物處於高壓氧艙中，氧氣飽和大腦，該動物仍然會在神經元努力工作的區域表現出血液激增。當有非常高水平的葡萄糖可用時，也會發生同樣的事情。
因此，呼籲增加血液不僅僅是一個簡單的“燃料不足”警報。尋找這一系列事件的重點主要集中在大腦的支援細胞上，特別是星形膠質細胞和周細胞。星形膠質細胞是星形細胞，與神經元交錯分佈，並且可以發現它們附著在血管上，像常春藤一樣纏繞在舊排水管上。已知周細胞呈螺旋狀纏繞在大腦的微小毛細血管周圍。最近的研究表明，周細胞可能能夠擠壓和放鬆，從而使其能夠微調血流。這兩種細胞型別都可以改變大腦中的血流，但全貌尚不清楚。
我實驗室最近的工作重點是另一個組成部分：血管本身。大腦的血管系統組織良好，粗大的動脈和靜脈沿著表面分佈。較小的血管分支並深入大腦組織，將血液輸送到在神經元之間編織的密集微小毛細血管床中。為了觀察精確產生 fMRI 掃描中看到的訊號的一系列事件，我們使用高速相機拍攝了大鼠大腦表面的照片。
在刺激大鼠的爪子後，我們首先看到大腦感覺區域快速泛紅，因為紅細胞在表面下方的毛細血管床中變得更密集。在不到一秒的時間內，我們看到表面上的小動脈擴張，隨後是它們分支出來的較大動脈。
透過更快地成像，我們發現了沿動脈傳播的擴張波，在許多情況下，它與血流方向相反。該波的移動速度和距離超過了星形膠質細胞和周細胞單獨解釋的範圍。有了這些資料，我們基本上有了一張帶有效能統計列表的棒球卡。我們能否找到一個能夠跑得如此快、跑得如此遠的球員（或團隊）？
我們的搜尋沒有花費很長時間。事實上，答案就在我們眼前。我們偶然發現了一篇關於身體肌肉中的血管如何以非常高的速度沿血管傳送訊號的論文，幾乎就像電線導電一樣。關鍵是血管的最內層，即光滑的內皮細胞鑲嵌層。在動脈（或較小的細動脈）中，這一內層包裹在厚厚的平滑肌細胞外衣中。肌肉細胞能夠擠壓以收縮血管或放鬆以使其擴張。這些微小的肌肉細胞可以接收來自血管外部周圍細胞的指令，或者可以由內皮細胞從內部指導。這種內層細胞可以使用一系列不同的訊號傳導機制來低語擴張或收縮的指令。
該系統的精妙之處在於，一旦一個內皮細胞聽到需要血液，它就可以沿著血管的長度廣泛傳播這種低語。訊號路徑中的每個平滑肌細胞都會忠實地服從擴張的命令。這張圖片與我們的棒球卡統計資料的匹配度太高，不容忽視。
證明這種秘密通路在大腦中起作用的最佳方法是嘗試破壞它。我們使用了一種非常簡單但精確的技術。我們向血液中注射了一種特殊的染料。當被明亮的藍光照射時，這種染料會產生氧自由基，這些自由基只會損害內皮細胞。
我們選擇了一條大腦表面的細動脈，並用雷射照射出一條非常細的光線，以有效地在特定點切開血管的內皮。血管的外層保持完好無損。當我們再次刺激爪子時，我們發現破壞內皮的這個微小部分足以阻止擴張沿血管蔓延。
接下來，我們將雷射照射到大腦表面的大面積區域，這阻止了表面上的所有動脈擴張。透過應用我們知道應該導致平滑肌細胞放鬆和擴張的化學物質，我們能夠確認血管本身沒有受到不可修復的損壞。這些實驗告訴我們，內皮內的訊號傳導是在大腦中產生血流增加的關鍵組成部分。
我們的發現有一些有趣的含義。首先，如果我們能夠準確地發現哪些訊號告訴內皮細胞開始擴張波，我們最終可能會確定 fMRI 顯示的是什麼。同樣重要的是，已知在身體其他部位調節血流的機制也參與到大腦中。這個結果聽起來可能很明顯，但直到現在，許多研究人員一直認為大腦中的血流遵循不同的規則。現在看來，影響全身心血管系統的疾病可能會對大腦健康產生直接影響。導致糖尿病患者發生足部潰瘍的相同機制也可能解釋認知症狀。
修復血流
科學家和醫生經常對開發腦部疾病藥物的難度表示沮喪，原因很簡單——與身體的其他部位不同，大腦有一道保護牆，稱為血腦屏障，可以保護大腦免受血液中大多數分子的侵害。然而，內皮就是血腦屏障，因此它與血液中的化學物質密切接觸。這種直接接觸可能是好訊息，也可能是壞訊息。
好訊息是，內皮是旨在治療血流與神經元需求之間不匹配的藥物的可及目標。無論神經血管功能障礙是原因還是症狀，作用於大腦血管調節的藥物都可以為以前被認為難以治癒的疾病提供治療方法。
已經存在大量靶向血管系統的藥物，包括止痛藥和抗炎藥，如阿司匹林和布洛芬。血管緊張素轉換酶 (ACE) 抑制劑等降壓藥也屬於這一類。甚至像偉哥這樣的藥物也會影響血管。壞訊息是我們尚不清楚這些藥物中的哪些可能對大腦血流的精心調節產生積極或消極影響。
幸運的是，我們已經擁有一個用於研究人類大腦血流的特殊工具：fMRI。我們可以使用 fMRI 來尋找神經血管功能障礙的跡象，方法是尋找不同疾病狀態下正常反應模式的偏差。如果我們找到可靠的特徵，fMRI 可能會成為診斷和監測神經血管疾病的有價值的臨床工具，並可能幫助我們找到新的治療方法。
我們的工作表明，我們不能再忽視大腦的血管系統，彷彿它只是平凡的基礎設施。它是正常大腦功能中至關重要的合作伙伴。仔細檢查大腦的血管系統，學習其語言，並瞭解其如何發育、衰老以及對損傷做出反應，最終可能會使我們更接近解開人類大腦的奧秘。