酒精成癮的一個顯著特徵是，儘管有負面後果，仍強迫性飲酒。美國有 30% 的人在一生中的某個時候會經歷臨床定義的酒精使用障礙 (AUD)。超過一半的人可以康復，但仍有數百萬人僅在美國就終生飽受酒精成癮的困擾。德克薩斯大學奧斯汀分校的神經藥理學家金伯利·尼克松說：“酒精使用障礙和過量飲酒比鴉片類藥物奪走更多人的生命，人們往往會忘記這一點。”
大多數人即使大量飲酒或酗酒也不會發展為 AUD，但關於決定長期強迫性飲酒易感性的因素知之甚少。由範德比爾特大學的藥理學家科迪·西西利亞諾和索爾克生物研究所的神經科學家凱·泰領導的一項新研究，描述了一種控制小鼠模型中強迫性飲酒的神經迴路。該回路的活動可以提前數週預測哪些小鼠在有機會時會繼續飲酒，儘管會產生負面後果。除了確定一種基於大腦的“生物標誌物”來判斷強迫性飲酒的易感性外，該研究還揭示了 AUD 以及可能是一般物質使用障礙治療方法的新潛在靶點。
在週四發表於《科學》雜誌的研究中，研究人員首先訓練小鼠將聲音與透過導管將糖輸送到它們的籠子中聯絡起來。接下來，在“預酗酒”階段，研究人員用酒精代替了糖。之後，他們給動物提供混合了奎寧的酒精（奎寧具有苦味，用作懲罰或“厭惡性”後果）。在“酗酒”階段，小鼠要麼無法獲得酒精，要麼每天可以在兩到四個小時內無限量地獲得水和酒精。在最後的“後酗酒”階段，小鼠再次獲得酒精，然後獲得酒精加奎寧。研究小組根據小鼠在後酗酒階段的酒精攝入量將它們分組。“低度飲酒者”飲酒很少，而“高度飲酒者”最初飲酒很多，但在重新引入奎寧後就不喝了。第三組“強迫性”飲酒很多，並且沒有因新增奎寧而放棄。研究人員還使用了輕微電擊作為懲罰，並觀察到類似的飲酒模式，表明這些差異並非特定於奎寧。
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泰和她的同事懷疑大腦的兩個區域在強迫性飲酒中發揮作用。內側前額葉皮層 (mPFC) 是一個較高的大腦區域，參與行為控制和其他“執行”功能，例如判斷和決策（這些功能在藥物和酒精使用障礙中受損）。背側導水管周圍灰質 (dPAG) 是一個腦幹區域，最著名的是它在疼痛中的作用，但泰和其他人此前已經表明，連線 mPFC 和 dPAG 的神經元會處理厭惡性體驗。在這項新研究中，研究小組使用了一種稱為鈣成像的高科技成像技術，來視覺化“mPCF-dPAG”神經元在預酗酒階段開始時的活動。
儘管強迫性飲酒小鼠與其他組的小鼠在此階段的酒精消耗量沒有差異，但它們表現出明顯的神經活動。在小鼠第一次舔酒精時，mPFC-dPAG 神經元的活動可以預測哪些小鼠會在研究後期階段實際出現該行為之前三週發展為強迫性飲酒。“這就是令人興奮的地方，”尼克松說，她沒有參與這項研究，但對同一期《科學》雜誌發表了相關評論。“這些動物（也許還有人類）存在一些個體差異，這使它們在未來可能會出現嚴重的症狀。”
與其他小鼠相比，強迫性小鼠表現出更高比例的抑制性或類似剎車的訊號，而不是興奮性訊號。研究人員認為，這種大腦活動模式會擾亂 mPFC-dPAG 迴路中厭惡性訊號的傳輸，從而降低對懲罰的敏感性。為了證明該回路以這種方式控制行為，他們使用了一種稱為光遺傳學的技術，使 mPFC-dPAG 神經元可以透過光進行控制。他們發現，“關閉”該回路會增加強迫性飲酒（小鼠更無視奎寧），而開啟它則會模擬懲罰並減少酒精攝入。“你會在飲酒量方面得到持久的減少，這真的很令人興奮，”泰說，“認為存在一些學習或可塑性變化，這種變化持續到特定的一天之後。”
mPFC-dPAG 大腦回路代表了一種新的治療靶點。“這個腦幹區域一直被忽視，”尼克松說。“這是一個我們沒有考慮過的迴路，它可能具有我們可以研究的新型藥理控制系統。”泰和同事已經開始了這項工作。“我們正在尋找可成藥的靶點——細胞表面上對該回路獨有的小分子受體，”她說。“將來，如果我們可以誘導這些迴路中的突觸可塑性，我們可能不僅可以治療精神疾病，甚至有望治癒它們。” 識別迴路特異性神經受體對於避免副作用非常重要。
然而，許多基本問題仍然存在。“要了解該回路的作用，還需要做很多工作，”未參與該研究的劍橋大學神經科學家傑夫·達利說。“神經化學參與者是什麼？這些抑制性和興奮性訊號的本質是什麼？” 還不清楚使用奎寧或電擊作為負面後果與人類成癮的複雜心理現象有多大關係，在人類成癮中，後果通常在時間上與該行為相距甚遠。但泰聲稱，這裡存在類似的情況，例如消費障礙（酒吧關門或價格上漲等）。“對於強迫性飲酒者來說，那些都是他不會猶豫的直接懲罰，”她說。
然而，主要的警告是，科學家們尚不清楚小鼠在迴路中的訊號編碼以及預測性生物標誌物的存在方面與人類有多相似。“這是我們現在需要探索的東西，”泰說。儘管如此，“即使是在大腦中存在一種可以預測隨後發展為強迫性飲酒的生物標誌物的想法，也是我們非常興奮的一個重大突破。”