在一項生物化學的傑作中，科學家們從頭開始拼湊出一種完整的蛋白質激素，並證明它在小鼠體內與天然版本的效果一樣好。如果得到證實，完全合成促紅細胞生成素（一種刺激紅細胞生成的激素）將標誌著生物療法的生產和研究進入了一個新階段。
沒有人比紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心的生物化學家塞繆爾·丹尼謝夫斯基更對這一歷時十年的成就感到高興，他領導了這個團隊。“我們認為我們已經達到了一個重要的里程碑，”他說。“我感到非常自豪。”
但這已經是他的團隊在一年多一點的時間裡第二次發表這樣的宣告，引發了一場關於終點線到底在哪裡，以及丹尼謝夫斯基是否達到了他和科學界為自己設定的崇高目標的哲學辯論。
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日本大阪大學的生物化學家梶原康弘說：“這是一項非常重要的工作。” 然而，他警告說，該團隊的分析含糊不清，還有許多進展需要取得。“這個分子真的正確摺疊了嗎？”他問道。
完全回憶
促紅細胞生成素，也稱為 EPO，是腎臟自然產生的，並因其作為提高運動成績的 環法腳踏車賽腳踏車運動員使用的藥物而臭名昭著。更傳統地，EPO 用於治療癌症、艾滋病毒/艾滋病和慢性腎病引起的貧血。
與可以在化學實驗室中精確設計的傳統小分子藥物不同，生物療法是蛋白質和類似的生物分子，它們由植物、動物或細菌細胞產生，導致密切相關化合物的異質混合物。 製藥商通常在中國倉鼠細胞的基因改造培養物中生產 EPO。與人類細胞中一樣，這些 EPO 分子被各種糖鏈“修飾”，產生所謂的糖型的混合物，這些糖型具有不同的三維結構。
可能存在 50 多種不同的 EPO 糖型，其中一些似乎比其他糖型更有效，具有更高的穩定性或更長的血液半衰期。 但它們從未得到充分研究，因為單個糖型無法以純淨形式分離。 因此，科學家們長期以來一直希望能夠化學合成單個糖型並對其進行測試。
化學家們透過構建簡化的 EPO 版本取得了早期成功，這些版本具有生物活性，但在化學上與天然存在的 EPO 不同。 在 2000 年代初期，以合成紫杉醇（paclitaxel）（一種從小分子抗癌藥物）而聞名的丹尼謝夫斯基將目光投向了合成與體內相同的 EPO。 但是，破解 EPO 和破解紫杉醇之間存在重要差異。“如果你的意思是單一實體，那麼就沒有所謂的 EPO，”丹尼謝夫斯基說。 “因此，當您著手進行全合成時，您在某種程度上定義了該目標是什麼。”
第二次嘗試
儘管如此，在 2012 年，丹尼謝夫斯基宣佈成功，在《應用化學》雜誌上宣揚了 EPO 的全化學合成。 然而，這項工作因將相對較小的糖連線到 EPO 的蛋白質支架上，以及合成 EPO 在細胞中生物活性非常低而受到批評。 事後看來，他承認，宣佈勝利可能為時過早。
丹尼謝夫斯基說，他的團隊今天發表在《科學》雜誌上的新研究不容置疑。 研究人員加入了更大的糖，這些糖更能代表天然存在的糖。 事實上，在 2012 年合成中獲得成功的技術在較大的糖中完全失敗了。 “我們不得不重新開始，”他說：“回到繪圖板，但不是回到洞穴。” 注射了新合成 EPO 的三隻小鼠顯示出幼紅細胞數量的爆發式增長，其水平與注射了促紅細胞生成素（一種商業 EPO）的小鼠相當。
《自然》雜誌聯絡的科學家們一致讚揚了將 EPO 中所有 166 個氨基酸構建塊串聯在一起的技術壯舉，但他們對該團隊是否產生了純糖型，是否正確摺疊表示擔憂。 德國拜羅伊特大學的生物化學家卡洛·翁弗扎格特指出，他們的化學構建塊的純度隨著合成的每一步而降低，研究人員未能獲得最終摺疊蛋白的質譜圖。 由於不確定合成了多少 EPO，他們將活性與商業 EPO 進行比較是不可靠的。 “最終產品的生物活性本身不能被視為純度的衡量標準，”他說。
丹尼謝夫斯基對這些批評感到刺痛。 “這是一個非常苛刻的群體，”他嘆了口氣說。 “我們從未說過它是絕對純淨的，但它是一種糖型。” 他認為，批評他們未能獲得質譜圖是不公平的，因為沒有人獲得天然 EPO 的質譜圖——只有其突變的、簡化的形式的質譜圖。 “這有點像在說，為什麼林白沒有飛越歐洲？”
本文經《自然》雜誌許可轉載。 該文章於 2013 年 12 月 12 日首次發表。