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來自 《自然》 雜誌
英國科學家發現，腫瘤可能是一個多樣性溫床。正如不同型別的腫瘤具有不同的基因突變一樣，同一腫瘤的不同部分也具有不同的基因突變。
發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究結果有助於解釋為什麼癌症如此難以研究和治療。臨床醫生關於預後或最佳治療方案的結論可能會因活檢樣本取自腫瘤的哪個部分而產生矛盾。
英國癌症研究中心倫敦研究所的查爾斯·斯旺頓領導了這項研究，他說：“這增加了另一層複雜性。” “這讓登月看起來像在公園散步一樣簡單。”
作為臨床試驗的一部分，斯旺頓的團隊對四名腎癌患者的腫瘤進行了詳細分析。他們從試驗期間的不同時間，從主要腫瘤的幾個部分以及癌細胞擴散到的器官中收集了樣本。然後，分析每個樣本以檢視其突變、基因活動模式和染色體結構。“我們使用了所有可能的基因組學技術。即便如此，我們才只是觸及了表面，”斯旺頓說。
該團隊利用其結果重建了每種癌症的進化歷史。例如，第一位患者的腫瘤分裂成兩條線。一小部分染色體數量是通常的兩倍，並在患者的胸腔內播散了所有繼發性腫瘤。另一條分支產生了其餘的主要腫瘤質量。其他患者也出現了類似的結果。
令人困惑的多樣性
主要腫瘤的多樣性令人驚訝。只有三分之一的突變在所有 14 個樣本中都很常見，四分之一的突變僅在一個樣本中發現，而其他樣本中沒有。只有一個已知的腎癌基因——VHL——一直髮生突變。斯旺頓和他的團隊甚至發現了趨同進化的跡象：腫瘤以三種不同的方式使同一基因——SETD2——失效。“每個腫瘤中都存在著令人困惑的大量多樣性，”他說。
這些結果表明，任何一次活檢都只能提供一個更大景觀的管窺。“我認為許多癌症研究人員憑直覺感覺到這種異質性的存在，但這項 [研究] 提供了確鑿的證據，”南加州大學洛杉磯分校的癌症遺傳學家達里爾·柴田說。
腫瘤的多樣性可以解釋為什麼科學家一直難以找到臨床上有用的生物標誌物——由身體產生，指示癌症存在或性質的物質。生物標誌物研究通常依賴於單一的活檢，這可能會產生誤導。在腫瘤的不同部分，斯旺頓的團隊發現了與良好和不良預後相關的遺傳特徵。
這些發現還可以解釋為什麼許多治療最終會停止起作用。癌症藥物通常靶向具有特定突變的細胞，而這些突變可能只存在於腫瘤的有限部分。其他未受影響的細胞可能充當“進化儲庫”，使腫瘤再次生長，就像神話中九頭蛇的再生頭一樣。
這可以解釋為什麼一些腎癌患者即使癌症已經擴散，如果外科醫生切除他們的主要腫瘤，情況會好轉。“透過移除多樣性的進化儲庫，您可能會改善患者的結局，”斯旺頓說。“腫瘤適應環境壓力的材料減少了。”
大額投資
現在，該團隊希望找到腫瘤所有部分都存在的突變。這些將為藥物提供最誘人的靶點，以及最可靠的生物標誌物。但是，要做到這一點，斯旺頓說，這項研究需要在數十或數百個腫瘤中重複進行。
柴田說，DNA測序成本的下降將使這更可行，但斯旺頓指出，收集足夠的活檢仍然很昂貴，對結果資料的分析也很昂貴。“我們的伺服器被堵塞了兩到三個月，”他說。“我們將需要在計算和生物資訊學專業知識方面進行大量投資。”
這項研究對癌症基因組專案具有直接意義，例如美國國立衛生研究院的癌症基因組圖譜，該專案試圖確定個體腫瘤的全部突變。這些都依賴於單次活檢，對於許多癌症而言，很難獲得具有足夠空間分佈的樣本。
另一種方法是對單個樣本進行多次測序。更大的深度將揭示小的、不同的細胞群，否則這些細胞群可能仍然隱藏。英國欣克斯頓惠康信託桑格研究所的安迪·弗特雷爾說：“這很可能是我們解決問題的主要方法”，他參與了最新的研究。但是深度測序很昂貴，弗特雷爾懷疑他們可能需要透過減少他們分析的基因組數量來妥協。“我們可能需要犧牲總體數量才能真正瞭解兔子洞有多深，”他說。
本文經《自然》雜誌許可轉載。這篇文章於 2012 年 3 月 8 日首次發表。