1996年，查爾斯·索耶斯為首批針對癌症特異性基因突變的藥物之一設計了早期臨床試驗。這種藥物是伊馬替尼，癌症是慢性粒細胞白血病，索耶斯——紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心的臨床腫瘤學家——看到那些因疾病而虛弱的患者在服用這種藥物後迅速好轉。“這令人難以置信地滿意，”他說。
不幸的是，他隨後看到許多癌症捲土重來，因為它們對藥物產生了耐藥性。
伊馬替尼的經驗給癌症生物學家帶來了複雜的資訊。這種藥物現在由瑞士巴塞爾的諾華公司以格列衛或格列維克為名銷售，突顯了個性化醫療的潛力。弄清楚是什麼突變導致了這種疾病，並設計一種藥物來靶向它是技術上的勝利，隨後又出現了兩種藥物來對抗新興的耐藥性。
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但是，透過用一種又一種昂貴的藥物追逐突變來治療癌症不是一種可持續的模式——尤其因為除了白血病之外，很少有癌症具有簡單的、已知的遺傳原因。“當我們知道突變並且可以制定治療策略時，這令人興奮，”索耶斯說。但到目前為止，在基因測序的時代，他補充說，“我們已經摘取了唾手可得的果實”。
生物學家現在對癌症瞭解了很多——比十年前瞭解得多得多。大約有 500 個基因與該疾病有關，而且這個列表還在增長。還有大約 100 種已批准的抗癌藥物，其中一些藥物，如伊馬替尼，專門針對這些基因中的突變，此外還有手術和放射等較舊的療法。
但是所有這些知識還不夠：即使在人們可以獲得最新療法的國家，死亡率的改善也已放緩。高達一半的癌症可以透過改變飲食和鍛鍊、鼓勵人們戒菸以及消除汙染等環境風險來預防，但其他方面的收穫將更加困難。為了征服癌症，研究人員需要回答一些基本的科學問題。在這裡，《自然》雜誌著眼於其中三個最緊迫的問題。
如何克服耐藥性？
為了對抗耐藥性，研究人員正在研究癌症基因組，提出設計新藥的新方法，調配聯合療法——甚至回顧達爾文的進化論。
倫敦癌症研究所癌症治療學負責人保羅·沃克曼說：“從達爾文主義的角度來看，腫瘤是一個生態系統，是不斷突變的細胞的混合物。”“你將非常強的選擇壓力（即藥物）放入這種混合物中。”那時就變成了適者生存。許多細胞死亡；另一些細胞則使用多種策略來生存和繁榮。這些策略可能包括產生將藥物沖洗出去的蛋白質泵、增加 DNA 修復率或使用替代分子途徑來恢復藥物阻斷的任何功能。靶向藥物導致了遺傳複雜性：“這些療法本身可能會驅動腫瘤變得更加異質，”英國癌症研究中心的倫敦研究所的醫學腫瘤學家查爾斯·斯旺頓說。
更好地瞭解腫瘤細胞的潛在遺傳多樣性可能有助於研究人員找出如何解決耐藥性。因此，斯旺頓和其他人正在利用越來越快、越來越便宜的 DNA 測序技術。斯旺頓說，到目前為止，看起來好像每個腫瘤都有一組核心突變，這些突變在其所有細胞中共享。他稱這些為腫瘤的“樹幹”。腫瘤內細胞的亞群有其自己獨特的共享突變集；他稱這些亞群為“分支”。治療修剪一些分支，同時保留另一些分支，然後這些分支重新填充腫瘤。
研究人員現在正試圖觀察患者的腫瘤進化。一項名為 TRACERx（透過治療跟蹤癌症進化）的研究將使斯旺頓和一大批合作者能夠觀察 850 名肺癌患者從診斷到治療的全過程。在治療前後從腫瘤內的多個部位採集活檢樣本，然後透過對腫瘤基因組中編碼蛋白質的部分進行測序來分析這些樣本。比較這些活檢樣本應能確定哪些突變與耐藥性有關。這些型別的研究可能有助於遺傳學家編寫斯旺頓所說的“癌症進化規則手冊”，該手冊可用於預測腫瘤進化，而無需進行重複的測序研究即可為未來的患者提供正確的治療方法。
其他研究人員警告說，遺傳學只能提供腫瘤異質性和耐藥性圖景的一部分。腫瘤如何使用這些基因的變異——它們被調節和表達的方式——也使腫瘤能夠產生耐藥性。“對藥物沒有內在耐藥性的細胞將在治療期間重新連線其電路以變得耐藥”，而根本沒有任何遺傳變化，馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的細胞生物學家瓊·布魯格說。
即使不完全瞭解腫瘤在化療面前如何進化，研究人員也在提出克服耐藥性的方法。使用多種藥物的組合可以減少腫瘤的選擇。在這裡，科學家們從抗逆轉錄病毒雞尾酒療法的成功中汲取靈感，這種療法可以控制艾滋病毒。與癌症一樣，艾滋病毒具有巨大的遺傳多樣性並且進化迅速，但正確的藥物雞尾酒療法已將艾滋病毒感染從許多人的死刑判決轉變為可控制的長期疾病。癌症提出了更嚴峻的挑戰。艾滋病毒只有 9 個基因，而我們大約有 20,000 個基因，這使得人類癌細胞複雜得多。研究人員仍在努力弄清楚如何制定真正有效的智慧聯合療法。
馬里蘭州貝塞斯達美國國家癌症研究所 (NCI) 癌症治療和診斷負責人詹姆斯·多羅肖夫認為，找出聯合療法的最佳方法是透過蠻力測試可能性。美國國家癌症研究所一直在體外測試 5,000 種藥物組合對 60 種癌細胞系的作用；然後篩選有希望的候選藥物在小鼠體內的毒性。結果尚未公佈，但多羅肖夫說，新的和意想不到的組合正在出現。
沃克曼的小組正在使用基因網路的計算機模型來篩選數千種可能的藥物組合和基因，以找到可能的協同作用。他同意聯合療法是克服耐藥性的唯一途徑，但也認為需要新藥。他估計只有 5% 的已知癌症基因是藥物靶點。“如果我們不能針對其他 95% 的基因製造藥物，”他問道，“我們如何在地球上建立能夠治癒疾病的聯合療法？”
更困難的是，一些致癌突變透過沉默通常有助於阻止腫瘤形成的腫瘤抑制基因起作用。沃克曼說，開發一種藥物來阻止某種物質的缺失是一項重大挑戰。與癌症相關的一些基因產生的蛋白質結構未知；沒有結構，化學家就無從下手。因此，至少在目前，許多癌症基因仍然是無法靶向的。
健康組織和基因如何參與其中？
癌症不僅由壞細胞或壞基因引起，而且還由好基因沒有做正確的事情引起——癌症的這一方面研究和對抗起來都非常複雜。
加利福尼亞州勞倫斯伯克利國家實驗室的生物工程師米娜·比塞爾看到了製藥行業在很大程度上忽視的一個領域的潛力：腫瘤內部和周圍的支援性結構和非癌細胞，稱為腫瘤微環境。來自這種微環境的訊號可以阻止具有致癌突變的細胞變成癌細胞，而將腫瘤細胞置於不同的環境中可以使其變為良性。“我們需要治療性地修復微環境，”她說。
馬薩諸塞州劍橋市科赫綜合癌症研究所副主任傑奎琳·李斯表示贊同。她說，重要的是不僅要考慮殺死癌細胞，還要考慮靶向支援它們的過程、腫瘤細胞和非腫瘤細胞以及免疫系統之間的相互作用。如果沒有來自鄰近細胞的某些型別的訊號模式，腫瘤就無法茁壯成長。“傳統的藥物篩選錯過了這一點，”李斯說。
李斯正在研究一種稱為癌症休眠的過程。一些癌細胞在腫瘤的繁榮時期處於靜止狀態，但如果在手術後遺留下來，可能會被重新啟用。李斯正試圖確定這是如何發生的，以及正常細胞在休眠和啟用過程中起什麼作用。
靜止的腫瘤細胞不太容易受到化療的影響，因為治療的目標是分裂細胞，而靜止細胞不參與正常的細胞生長和分裂週期。
喚醒這些細胞需要哪些來自微環境的訊號？李斯說，手術和治療後的炎症——免疫系統啟用的跡象——可能會啟動靜止細胞。然後，腫瘤細胞必須啟動其引擎。“它必須重新啟動整個蛋白質程式，這需要 48 小時，在此期間，它正在利用與正常周圍細胞的相互作用，”她說。正確的藥物以正確的順序可以幫助控制這個過程。化療之前可以使用喚醒靜止細胞的藥物。然後，抑制串擾的藥物可以防止它們在治療後重新啟動腫瘤。
如果可以加速，免疫系統可能能夠自行做到這一點。癌細胞建立了許多防禦機制來抵抗免疫系統的攻擊，包括表達使一類重要的免疫細胞失活的受體。在過去的幾年裡，阻斷這些受體的藥物在臨床試驗中引起了極大的轟動。這些藥物被稱為免疫檢查點抑制劑，似乎釋放了免疫系統天然的抗癌活性。但索耶斯說，它們並非對所有患者都有效，研究人員尚未弄清楚原因。對於這些患者來說，靶向腫瘤、支援細胞和免疫系統的聯合用藥“可能會扭轉局面”，他說。
李斯同意。她說，成功治療癌症可能需要從多個方面攻擊腫瘤，傳統的療法需要新的療法來支援，這些新療法可以啟用免疫系統並沉默腫瘤與其環境之間的某些相互作用。
癌症如何擴散？
大多數癌症死亡的原因——約佔 90%——不是原發腫瘤，而是稱為轉移瘤的繼發性腫瘤，這些腫瘤已在身體其他部位發展。有時，這些轉移瘤會在患者被認為已治癒後幾十年才變得明顯。因此，更好地瞭解轉移將有助於預防大量癌症死亡。“我們需要更多地關注繼發性腫瘤，”加拿大倫敦健康科學中心轉化乳腺癌研究主任安·錢伯斯說。
馬薩諸塞州劍橋市懷特海生物醫學研究所的癌症生物學家羅伯特·溫伯格說，到目前為止，轉移過程的開始已經很清楚了。一些癌細胞變得運動和具有侵略性，並進入血液。一些在遠處部位離開迴圈系統，其中一小部分可以在那裡開始新的腫瘤（C. L. Chaffer 和 R. A. Weinberg《科學》雜誌331, 1559–1564; 2011）。溫伯格說，令人難以置信的是，這些細胞中的任何一個都能存活下來，更不用說播種新的腫瘤了。“最大的未解之謎是癌細胞如何在遠處組織中適應並謀生，”他說。例如，大腦或骨髓中的環境與前列腺或乳房中的環境非常不同，腫瘤可能在那裡開始其旅程。可能存在不同水平的葡萄糖和氧氣，或者異物組織可能或多或少呈酸性。人們認為腫瘤細胞依賴於其原生組織中的生長因子、蛋白質訊號和其他令人鼓舞的資訊。儘管如此，一些細胞仍會在其他部位形成新腫瘤。溫伯格推測，這涉及的不是突變，而是基因表達的廣泛變化。
也許比細胞如何在新的地方茁壯成長更令人困惑的是，它們在到達和引發繼發性疾病的生長突增之間的時間裡做了什麼。“癌細胞到達遠處器官，逃離血液——然後在那裡靜坐十年，什麼也沒發生，”德國漢堡-埃彭多夫大學醫學中心的腫瘤生物學家克勞斯·潘特爾說。“有些東西阻止了它們增殖，然後有些東西激活了這些細胞。”
那些訊號是什麼尚不清楚。錢伯斯說，研究這個問題的人還不夠。“腫瘤休眠令人沮喪——就像看著油漆變幹一樣，”她說。“人們不想看腫瘤不生長。”
研究轉移還存在其他障礙。已經長到足以引起健康問題並被檢測到的繼發性腫瘤通常不會進行活檢，因為患者的健康狀況很脆弱。而且很難獲得轉移早期生長階段的影像：它們太小而無法在影像掃描中顯示出來。此外，錢伯斯指出，即使人們對預防或減緩腫瘤擴散的藥物有想法，今天的臨床試驗也沒有被設計來顯示這種效果。試驗傾向於招募患有晚期疾病和已確診轉移瘤的患者。她說，藥物預防癌症擴散的潛力在這個群體中是看不到的，因為為時已晚。
要治療已經擴散的癌症，需要更多地瞭解轉移的機制。首先，研究人員必須弄清楚腫瘤中異質細胞混合物中的哪些細胞能夠擴散，以及它們與其他細胞有何不同。
布魯格開發了一種尋找這些腫瘤起始細胞的方法。她在實驗室的研究人員從原發腫瘤活檢中取出約 100 個細胞，將它們分離、克隆，並給每個細胞一個獨特的遺傳條形碼。布魯格說，然後他們維持一組體外細胞，並將另一組注射到小鼠體內。具有轉移傾向的細胞將長成腫瘤，一旦長成，研究人員就會取出它們，並使用條形碼記錄哪些細胞開始了新的腫瘤。然後，布魯格可以回到培養皿中的細胞，研究它們與未轉移細胞的區別。
另一種方法是在患者的血液中尋找腫瘤細胞，這是癌症的轉移通道。這些迴圈腫瘤細胞可能掌握著轉移之謎的一些答案——它們的行列中必須包括一些將形成繼發性腫瘤的細胞。一旦分離出來，就可以對它們進行測序和成像，並且可以將其基因的表達與原發腫瘤的基因表達進行比較。
癌症生物學的許多關鍵細節仍然難以捉摸，但新技術正在幫助研究人員獲得它們。快速發展的基因組學和生物資訊學技術正在透過預測使用哪種藥物以及以何種組合使用來幫助克服耐藥性；新的模型正在提供對正常組織和癌組織之間相互作用的深入瞭解；現在可以在轉移細胞形成腫瘤之前找到它們。
鑑於這種進展，資深研究人員找到了樂觀的理由。“二十年前，我本以為其中一些問題是棘手的，”多羅肖夫說。“但現在，我不這麼認為了。”
本文經許可轉載，最初於 首次發表 於 2014 年 5 月 28 日。