生物鐘在多種尺度上執行

生物心理學家約翰·吉本將時間稱為“原始背景”：這是每個時代所有生物都感受到的生活事實。對於在黎明時展開花瓣的牽牛花，對於秋天向南飛的鵝，對於每17年成群結隊的蝗蟲，甚至對於在每日週期中產生孢子的低等粘菌來說，時間就是一切。在人體中，生物鐘記錄秒、分鐘、天、月和年。它們控制著網球發球的瞬間動作，並解釋了時差的創傷、月經激素的每月激增和冬季憂鬱症的發作。細胞計時器甚至可能決定你的生命何時結束。生命滴答作響，然後你死去。

所涉及的起搏器就像秒錶和日晷一樣各不相同。有些是精確且不可變的，另一些則不太可靠但受意識控制。有些是由行星週期設定的，另一些是由分子週期設定的。它們對於大腦和身體執行的最複雜的任務至關重要。時間機制提供了關於衰老和疾病的見解。癌症、帕金森病、季節性抑鬱症和注意力缺陷障礙都與生物鐘的缺陷有關。

這些計時器的生理機制尚未完全瞭解。但是，神經學家和其他時鐘研究人員已經開始回答人類在第四維度體驗中提出的一些最緊迫的問題。例如，為什麼看著水壺永遠燒不開。為什麼當您玩得開心時時間飛逝。為什麼熬夜會導致消化不良。或者為什麼人類比倉鼠活得更久。時鐘研究解決更深層次的時間存在難題只是時間問題。

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精神秒錶

如果這篇文章引起了您的興趣，那麼您花在閱讀上的時間將會很快過去。如果您感到無聊，時間就會變得很慢。這是大腦中“秒錶”（所謂的間隔計時器）的怪癖，它可以標記從幾秒到幾小時的時間跨度。間隔計時器可以幫助您計算出必須跑多快才能接住棒球。它會告訴您何時為您最喜歡的歌曲鼓掌。它可以讓您感知到鬧鐘響後您可以在床上躺多久。

間隔計時利用大腦皮層（大腦中樞，控制感知、記憶和有意識的思想）的更高認知能力。例如，當您開車接近黃色交通訊號燈時，您會計算黃燈亮了多久，並將其與您記憶中黃燈通常持續多久進行比較。“然後您必須判斷是踩剎車還是繼續行駛，”現任職於克利夫蘭診所盧魯沃腦健康中心的 Stephen M. Rao 說。

Rao 使用功能性磁共振成像 (fMRI) 進行的研究指出了大腦中參與每個階段的部分。在 fMRI 機器內部，受試者聽兩對音調，並判斷第二對音調之間的間隔是短於還是長於第一對音調之間的間隔。參與該任務的大腦結構比未參與該任務的大腦結構消耗更多的氧氣，fMRI 掃描每 250 毫秒記錄一次血流和氧合的變化。“當我們這樣做時，首先被啟用的結構是基底神經節，”Rao 說。

基底神經節長期以來與運動有關，它也已成為尋找間隔計時機制的主要嫌疑物件。基底神經節的一個區域，即紋狀體，容納著一組連線非常緊密的神經細胞，這些神經細胞接收來自大腦其他部分的訊號。這些紋狀體細胞的長臂覆蓋著 10,000 到 30,000 個棘，每個棘從另一個位置的不同神經元收集資訊。如果大腦像一個網路一樣運作，那麼紋狀體棘神經元就是關鍵節點。“這是大腦中為數不多的可以看到數千個神經元匯聚到一個神經元的地方之一，”杜克大學的 Warren H. Meck 說。

紋狀體棘神經元是 Meck 與吉本（吉本在哥倫比亞大學工作直至 2001 年去世）共同開發的間隔計時理論的核心。該理論假設大腦皮層中存在一組神經振盪器：神經細胞以不同的速率放電，而無需考慮其鄰居的節奏。事實上，已知許多皮質細胞以每秒 10 到 40 個週期的速率放電，而無需外部刺激。“所有這些神經元都在按照自己的計劃振盪，”Meck 觀察到，“就像人群中說話的人一樣。它們都沒有同步。”

皮質振盪器透過數百萬個訊號攜帶臂連線到紋狀體，因此紋狀體棘神經元可以竊聽所有這些隨意的“對話”。然後，某些東西（例如，黃色交通訊號燈）引起了皮質細胞的注意。刺激促使皮質中的所有神經元同時放電，從而在大約 300 毫秒後引起特徵性的電輸出峰值。這種注意力峰值就像發令槍一樣，之後皮質細胞恢復其無序振盪。

但是，由於它們是同時開始的，因此這些週期現在產生了從一個時刻到另一個時刻的不同且可重複的神經啟用模式。棘神經元監測這些模式，這有助於它們“計數”經過的時間。在指定間隔結束時（例如，當交通訊號燈變為紅色時），基底神經節的一個稱為黑質的部分會向紋狀體傳送一連串神經遞質多巴胺。多巴胺爆發誘導棘神經元記錄它們在瞬間接收到的皮質振盪模式，就像閃光燈將間隔的皮質特徵曝光在棘神經元的膠片上。“對於您可以想象的每個間隔，都有一個唯一的時間戳，”Meck 說。

一旦棘神經元學會了給定事件的間隔時間戳，則事件的後續發生會同時提示皮質發令槍的“發射”和間隔開始時的多巴胺爆發[參見“大腦中的時鐘”圖表]。多巴胺爆發現在告訴棘神經元開始跟蹤隨後出現的皮質衝動模式。當棘神經元識別出標記間隔結束的時間戳時，它們會從紋狀體向另一個大腦中樞（稱為丘腦）傳送電脈衝。丘腦反過來與皮質進行通訊，而更高的認知功能（例如記憶和決策）則接管。因此，計時機制從皮質迴圈到紋狀體，再到丘腦，然後再回到皮質。

如果 Meck 的說法是正確的，並且多巴胺爆發在構建時間間隔中起著重要作用，那麼影響多巴胺水平的疾病和藥物也應該破壞該迴圈。到目前為止，Meck 和其他人已經發現了這一點。例如，未經治療的帕金森病患者釋放到紋狀體的多巴胺較少，他們的時鐘執行緩慢。在試驗中，這些患者始終低估時間間隔的持續時間。大麻也會降低多巴胺的可用性並減慢時間。可卡因和甲基苯丙胺等娛樂性興奮劑會增加多巴胺的可用性並使間隔時鐘加速，從而使時間似乎延長。腎上腺素和其他應激激素也會使時鐘加速，這可能是為什麼在不愉快的情況下，一秒鐘會感覺像一個小時的原因。深度集中注意力或極端情緒狀態可能會淹沒系統或完全繞過系統；在這種情況下，時間似乎靜止不動或根本不存在。由於注意力峰值啟動了計時過程，Meck 認為患有注意力缺陷多動障礙症的人也可能難以準確判斷間隔的真實長度。

間隔時鐘也可以透過訓練來提高精度。音樂家和運動員知道練習可以改善他們的計時；普通人可以依靠計時計數（“一千零一”）等技巧來彌補該機制的缺陷。Rao 禁止他的受試者在實驗中計數，因為它可能會啟用與語言以及計時相關的大腦中樞。但是計數是有效的，他說——足以揭露作弊者。“效果非常顯著，以至於我們可以僅根據他們回答的準確性來判斷他們是在計數還是在計時。”

軀體日晷

間隔計時秒錶的優點之一是其靈活性。您可以隨意啟動和停止它，或者完全忽略它。它可以潛意識地工作，也可以服從有意識的控制。但是它不會贏得任何精確度獎項。已發現間隔計時器的精度範圍為 5% 到 60%。如果您分心或緊張，它們就無法很好地工作。並且隨著間隔時間的延長，計時誤差會變得更糟。這就是為什麼我們依靠手機和手錶來報時的原因。

幸運的是，一個更嚴格的計時器會在 24 小時的間隔內發出報時聲。晝夜節律時鐘（來自拉丁語 circa，意為“大約”，diem，意為“一天”）將我們的身體調整為地球自轉引起的陽光和黑暗的週期。它有助於規劃晚上睡覺和早上醒來的日常習慣。然而，它的影響遠不止於此。體溫通常在下午晚些時候或傍晚達到峰值，並在我們早上起床前幾個小時降至最低點。血壓通常在早上 6:00 到 7:00 之間開始飆升。應激激素皮質醇的分泌量在早上比晚上高出 10 到 20 倍。排尿和排便通常在夜間受到抑制，然後在早上再次恢復。

晝夜節律計時器更像是一個時鐘而不是秒錶，因為它在執行時不需要來自外部環境的刺激。對志願洞穴居住者和其他人體實驗物件的研究表明，即使在沒有日光、職業需求和咖啡因的情況下，晝夜節律模式仍然存在。此外，它們在身體的每個細胞中都表達出來。即使在恆定光照下的培養皿中，人體細胞仍然遵循基因活動、激素分泌和能量產生的 24 小時週期。這些週期是硬連線的，它們的差異僅為 1%——每天僅幾分鐘。

但是，如果不需要光來建立晝夜節律週期，則需要光來將硬連線時鐘的相位與自然晝夜週期同步。就像一個每天快或慢幾分鐘的普通時鐘一樣，晝夜節律時鐘需要不斷重置才能保持準確。神經學家在瞭解日光如何設定時鐘方面取得了巨大進展。長期以來，大腦下丘腦中的兩個由 10,000 個神經細胞組成的簇一直被認為是時鐘的軌跡。數十年的動物研究表明，這些中心（每個中心都稱為視交叉上核 (SCN)）驅動血壓、體溫、活動水平和警覺性的每日波動。SCN 還告訴大腦的松果體何時釋放褪黑激素，褪黑激素可促進人類睡眠，並且僅在夜間分泌。

15 年前，研究人員證明，眼睛視網膜中的專用細胞會將有關光照水平的資訊傳輸到 SCN。這些細胞（被稱為神經節細胞的細胞子集）的運作完全獨立於介導視覺的視杆細胞和視錐細胞，並且它們對光照的突然變化不太敏感。這種遲緩性適合晝夜節律系統。如果觀看煙花或去看電影日場會觸發該機制，那將是不好的。

鑑於其他發現，SCN 在晝夜節律中的作用已得到重新評估。科學家們過去認為，SCN 以某種方式協調身體器官和組織中的所有單個細胞時鐘。然後在 20 世紀 90 年代中期，研究人員發現了四個關鍵基因，這些基因控制著果蠅、小鼠和人類的晝夜節律週期。這些基因不僅出現在 SCN 中，而且也出現在其他地方。“這些時鐘基因在全身的每個組織中都表達，”現任職於德克薩斯大學西南醫學中心的 Joseph Takahashi 說。“我們沒想到會這樣。”

最近，哈佛大學的研究人員發現，小鼠心臟和肝臟組織中 1,000 多個基因的表達在規則的 24 小時週期內發生變化。但是，表現出這些晝夜節律週期的基因在兩個組織中有所不同，並且它們在心臟中的表達峰值時間與肝臟中的峰值時間不同。“它們遍佈各處，”弗吉尼亞大學的 Michael Menaker 說。“有些在夜間達到峰值，有些在早晨達到峰值，有些在白天達到峰值。”

Menaker 已經表明，特定的餵食時間表可以改變肝臟晝夜節律時鐘的相位，從而覆蓋 SCN 遵循的明暗節律。例如，當通常隨意進食的實驗鼠每天只餵食一次時，肝臟中時鐘基因的峰值表達發生了 12 小時的變化，而 SCN 中的同一時鐘基因仍然與光照時間表同步鎖定。考慮到肝臟在消化中的作用，每日餵食節律會影響肝臟是有道理的。研究人員認為，其他器官和組織中的晝夜節律時鐘可能會對其他外部線索（包括壓力、運動和溫度變化）做出反應，這些線索每 24 小時定期發生。

沒有人準備推翻 SCN 的地位：它對體溫、血壓和其他核心節律的權威仍然穩固。然而，人們不再認為這個大腦中樞會用鐵腕統治外圍時鐘。“我們的器官中有振盪器，這些振盪器可以獨立於我們大腦中的振盪器發揮作用，”Takahashi 說。

外圍時鐘的自主性使得時差現象更容易理解。秒錶間隔計時器可以在瞬間重置，而晝夜節律則需要數天甚至數週才能適應晝長或時區的突然變化。新的光照時間表將緩慢重置 SCN 時鐘。但是其他時鐘可能不會跟隨它的領導。身體不僅滯後；而且以十幾種不同的速度滯後。

時差不會持續太久，大概是因為所有不同的鼓手最終都能夠再次同步。輪班工人、夜貓子、大學生和其他夜間活動的人面臨著更糟糕的時間困境。他們可能過著一種生理上的雙重生活。即使他們在白天獲得充足的睡眠，他們的核心節律仍然受 SCN 支配——因此，核心功能在夜間繼續“睡眠”。“您可以隨意將您的睡眠週期提前或推遲，”俄勒岡健康與科學大學的 Alfred J. Lewy 說。“但是您無法隨意將您的褪黑激素水平提前或推遲，也無法隨意將您的皮質醇水平或體溫提前或推遲。”

與此同時，他們的飲食和鍛鍊時間表可能會將他們的外圍時鐘設定為與睡眠-覺醒週期或明暗週期完全不同的相位。由於他們的身體一次生活在如此多的時區，難怪輪班工人的心臟病、胃腸道疾病以及睡眠障礙的發生率會增加。

四季時鐘

時差和輪班工作是特殊情況，在這些情況下，先天晝夜節律時鐘會突然與明暗週期或睡眠-覺醒週期不同步。同樣的事情每年都會發生，儘管不那麼突然，當季節變化時。研究表明，儘管就寢時間可能會有所不同，但人們往往在一年中的同一時間起床——通常是因為他們的狗、孩子、父母或職業需要這樣做。在冬季，在北部緯度地區，這意味著許多人在太陽出現前兩到三個小時醒來。他們的睡眠-覺醒週期與他們從日光中獲得的線索相差幾個時區。

晝長與日常生活之間的不匹配可以解釋所謂的季節性情感障礙或 SAD。在美國，SAD 影響多達二十分之一的成年人，他們在 10 月至 3 月期間出現抑鬱症狀，例如體重增加、冷漠和疲勞。這種情況在北方比南方常見 10 倍。儘管 SAD 是季節性發生的，但一些專家懷疑它實際上是一個晝夜節律問題。Lewy 的研究表明，如果 SAD 患者能夠在冬天的自然黎明起床，他們就會擺脫抑鬱症。在他看來，SAD 與其說是一種病理現象，不如說是睡眠-覺醒週期中適應性季節性節律的證據。“如果我們根據季節調整我們的日常作息，我們可能就不會患上季節性抑鬱症，”Lewy 說。“當我們停止在黃昏睡覺並在黎明起床時，我們就遇到了麻煩。”

如果現代文明不尊重季節性節律，部分原因是人類是季節性最不敏感的生物之一。與其他動物經歷的年度週期相比，SAD 根本不算什麼：冬眠、遷徙、換毛，尤其是交配，這是所有其他季節性週期保持同步的主節拍器。這些季節性週期也可能受晝夜節律時鐘調節，晝夜節律時鐘能夠跟蹤白天和夜晚的長度。正如 SCN 和松果體檢測到的那樣，黑暗會延長冬季長夜中的褪黑激素訊號，並在夏季縮短它們。“倉鼠可以分辨出 12 小時的一天（此時它們的性腺不會生長）和 12 小時 15 分鐘的一天（此時它們的性腺會生長）之間的區別，”Menaker 說。

如果季節性節律在其他動物中如此強大，並且如果人類擁有表達它們的裝置，那麼我們是如何失去它們的呢？“是什麼讓您認為我們曾經擁有它們？”Menaker 問道。“我們是在熱帶地區進化的。”Menaker 的觀點是，許多熱帶動物並沒有表現出顯著的年度行為模式。他們不需要它們，因為季節本身變化很小。大多數熱帶動物不考慮季節進行交配，因為沒有“最佳時間”來生育。人類也總是處於發情期。隨著我們的祖先在數千年裡更好地控制了自己的環境，季節可能變得越來越不重要的進化力量。

但是人類生育能力的一個方面是週期性的：女性和其他雌性靈長類動物每月只產生一次卵子。調節排卵和月經的時鐘是一個有據可查的化學反饋迴路，可以透過激素治療、運動甚至其他月經期婦女的存在來操縱。但是，月經週期的特定持續時間的原因尚不清楚。它與月球週期的長度相同這一事實是一個巧合，很少有科學家費心去調查，更不用說解釋了。尚未發現月球的輻射或引力能量與女性生殖激素之間存在令人信服的聯絡。在這方面，每月月經時鐘仍然是一個謎——或許只有最終的難題死亡率才能超越它。

時間復仇者

人們傾向於將衰老等同於衰老疾病——癌症、心臟病、骨質疏鬆症、關節炎和阿爾茨海默病等等——就好像沒有疾病就足以賦予永生一樣。生物學表明並非如此。

發達國家的現代人類的預期壽命超過 70 歲。相比之下，普通蜉蝣的預期壽命是一天。生物學家才剛剛開始探索為什麼不同物種的預期壽命不同。如果你的日子屈指可數，那麼是誰在計數呢？

動物物種內部和物種之間的比較，以及關於衰老的研究，已經挑戰了許多關於決定自然壽命的因素的普遍假設。答案不能僅僅在於物種的遺傳學：例如，工蜂的壽命只有幾個月，而蜂王的壽命則長達數年。儘管如此，遺傳學仍然很重要：小鼠的單基因突變可以產生一個比通常壽命長 50% 的品系。高代謝率可能會縮短壽命，但許多鳥類（它們的新陳代謝很快）的壽命比體型相當的哺乳動物長。而且大型、新陳代謝緩慢的動物不一定比小型動物壽命長。鸚鵡的預期壽命與人類的預期壽命大致相同。在犬類物種中，小型犬通常比大型犬壽命長。

尋找人類壽命極限的科學家傳統上是從細胞層面而不是從整個生物體的角度來研究這個問題的。到目前為止，他們最接近的終端計時器是所謂的有絲分裂時鐘。該時鐘跟蹤細胞分裂或有絲分裂，這是一個細胞分裂成兩個細胞的過程。有絲分裂時鐘就像一個沙漏，其中每一粒沙子代表一次細胞分裂。正如沙漏中的沙子數量有限一樣，人體正常細胞可以分裂的次數似乎也存在上限。在培養中，它們將經歷 60 到 100 次有絲分裂，然後停止。“突然之間，它們就停止生長了，”布朗大學的 John Sedivy 說。“它們呼吸、新陳代謝、移動，但它們永遠不會再分裂。”

培養的細胞通常在幾個月內達到這種衰老狀態。幸運的是，體內的大多數細胞分裂速度比培養的細胞慢得多得多。最終——可能在 70 年左右之後——它們也可能被淘汰。“細胞計數的不是時間，”Sedivy 說。“而是細胞分裂的次數。”

Sedivy 已經證明，透過突變單個基因，他可以從人類成纖維細胞中擠出 20 到 30 個以上的週期。該基因編碼一種名為 p21 的蛋白質，該蛋白質對稱為端粒的結構（覆蓋染色體末端）的變化做出反應。端粒由與基因相同的物質製成：DNA。它們由數千個六鹼基 DNA 序列的重複組成，這些序列不編碼任何已知的蛋白質。每次細胞分裂時，其端粒的大部分都會丟失。年輕的人類胚胎的端粒長度在 18,000 到 20,000 個鹼基之間。當衰老開始時，端粒只有 6,000 到 8,000 個鹼基長。

生物學家懷疑，當端粒縮短到某個特定長度以下時，細胞就會衰老。洛克菲勒大學的 Titia de Lange 提出了對此聯絡的解釋。她表明，在健康細胞中，染色體末端像手插在口袋裡一樣向後彎曲。“手”是端粒的最後 100 到 200 個鹼基，它們是單鏈的，而不是像其餘部分那樣配對。在十幾種以上專門蛋白質的幫助下，單鏈末端被插入到上游的雙鏈中以進行保護。

de Lange 說，如果允許端粒縮短到足夠程度，“它們就無法再進行這種環繞技巧了”。未摺疊的單鏈端粒末端很容易與其他單鏈末端融合。融合透過將所有染色體串在一起而在細胞中造成嚴重破壞。這可能是 Sedivy 突變的 p21 細胞在完成額外的有絲分裂輪次後死亡的原因。其他被培養成忽略短端粒的細胞已經癌變。正常 p21 和端粒本身的任務可能是阻止細胞過度分裂而導致死亡或惡性。細胞衰老實際上可能是延長人類壽命而不是預示其滅亡。它可能是細胞對抗惡性生長和必然死亡的不完美防禦。

“我們希望我們能從這種還原論方法中獲得足夠的資訊，以幫助我們瞭解整個人身上發生了什麼，”de Lange 評論道。

就目前而言，縮短的端粒與衰老之間的聯絡充其量是微弱的，儘管您無法從某些端粒愛好者提出的過分主張中得知這一點。例如，西班牙馬德里國家癌症研究中心的分子腫瘤學家 Maria Blasco 開發了一種價值 700 美元的血液測試，她說該測試可以透過測量人的端粒長度來預測壽命。銷售該測試的公司 Life Length 的一位顧問表示，該測試可以確定十年內的生物年齡。

其他專家指出，個體之間的端粒長度差異很大，因此不能將其用作生物年齡的可靠指標。無論如何，大多數細胞都不需要不斷分裂才能完成其工作——對抗感染的白細胞和精子前體是明顯的例外。然而，許多老年人確實死於年輕身體可以承受的簡單感染。“衰老可能與神經系統無關，”Sedivy 說，因為大多數神經細胞不會分裂。“另一方面，它很可能與免疫系統的衰老有關。”

無論如何，加利福尼亞州諾瓦託市巴克衰老研究所教授、勞倫斯伯克利國家實驗室細胞生物學家 Judith Campisi 說，端粒丟失只是細胞分裂時遭受的眾多損傷之一。DNA 在細胞分裂過程中複製時經常會受損，因此分裂次數多的細胞比年輕細胞更可能攜帶遺傳錯誤。動物和人類與衰老相關的基因通常編碼預防或修復這些錯誤的蛋白質。並且隨著每次有絲分裂，複製 DNA 的副產品會在細胞核中積累，從而使隨後的複製過程複雜化。

“細胞分裂是一項非常冒險的業務，”Campisi 觀察到。因此，身體限制有絲分裂可能並不奇怪。並且欺騙細胞衰老可能不會賦予永生。一旦沙粒從有絲分裂沙漏中掉落，就無需再將其翻轉過來。