美國食品藥品監督管理局 (FDA) 在三月份批准了一種基於氯胺酮的抑鬱症治療方法，這成為了新聞頭條，部分原因是該藥物代表了一種全新的方法來應對世界衛生組織 (WHO) 稱為全球致殘首要原因的疾病。FDA 的批准標誌著 30 多年來首個真正新型的精神科藥物（針對任何疾病）上市。
儘管麻醉劑氯胺酮更為人所知的是一種派對藥物，但自研究人員首次證明它可以在數小時內緩解抑鬱症以來，它已經在精神病學領域引起了近 20 年的興奮。症狀的快速逆轉與現有的抗抑鬱藥形成鮮明對比，後者需要數週才能開始起作用。隨後的研究表明，氯胺酮對那些對多種其他治療方法均無反應的患者有效，因此被認為是“難治性”的。
儘管如此令人興奮，研究人員仍然不確切知道氯胺酮如何發揮作用。一種主要的理論認為，它可以刺激突觸（神經元之間的連線）的再生，從而有效地重塑大腦。研究人員已經在動物的大腦中看到了這些效果，但確切的細節和時間仍然難以捉摸。
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威爾康奈爾醫學院的神經科學家和精神病學家康納·利斯頓領導的團隊進行的一項新研究證實，突觸生長確實參與其中，但方式與許多研究人員預期的不同。該研究使用尖端技術來視覺化和操縱受壓小鼠的大腦，揭示了氯胺酮如何首先誘導腦回路功能的變化，在三個小時內改善“抑鬱”小鼠的行為，然後才刺激突觸的再生。
除了為抑鬱症的生物學基礎提供新的見解外，這項工作還為探索如何長期維持抗抑鬱效果提供了新的途徑。“這是一項非凡的工程壯舉，他們能夠視覺化神經迴路隨時間的變化，這與氯胺酮的行為效應相對應，”美國國立精神衛生研究所實驗治療和病理生理學分部主任卡洛斯·扎拉特說，他沒有參與這項研究。“這項工作可能會為我們在將治療方法應用於臨床之前應該做什麼設定方向。”
氯胺酮令研究人員興奮的另一個原因是它的作用方式與現有的抗抑鬱藥不同。標準的抗抑鬱藥會影響“單胺”神經遞質（血清素、去甲腎上腺素和多巴胺）中的一種，而氯胺酮則作用於穀氨酸，穀氨酸是大腦中最常見的化學信使。穀氨酸在突觸響應於構成學習和記憶的經驗而發生的變化中起著重要作用。這就是為什麼研究人員懷疑這種“神經可塑性”會是氯胺酮抗抑鬱作用的核心。
氯胺酮的主要缺點是其副作用，包括出體體驗、成癮和膀胱問題。它也不是一種“治癒方法”。大多數患有嚴重、難治性抑鬱症的接受者最終會復發。一個療程的多次劑量通常會在幾周到幾個月內失效。關於抑鬱狀態、緩解和復發的生物學基礎知之甚少。“該領域的一個大問題是，隨著時間的推移，介導抑鬱狀態之間轉變的機制是什麼，”利斯頓說。“我們試圖更好地掌握這一點，希望能找到更好的方法來預防抑鬱症並維持康復。”
慢性壓力會耗盡大腦某些區域的突觸，特別是內側前額葉皮層 (mPFC)，該區域與抑鬱症的多個方面有關。 подвергшихся стрессу 小鼠表現出類似抑鬱症的行為，並且透過抗抑鬱治療，它們通常會得到改善。在這項新研究中，研究人員使用光學顯微鏡觀察受壓小鼠 mPFC 中樹突（神經元的“輸入”線）上稱為棘突的微小結構。棘突起著關鍵作用，因為如果它們存活超過幾天，它們就會形成突觸。
在實驗中，一些小鼠因反覆受到約束而感到壓力，另一些小鼠在被施用應激激素皮質酮後感到壓力。“這是這項研究的優勢，”法國波爾多大學的神經科學家安娜·貝勒說，她沒有參與這項工作，但在《科學》雜誌上撰寫了一篇評論文章。“如果你能夠在兩種不同的模型中觀察到相同的效果，這真的加強了研究結果。”該團隊首先觀察了對小鼠施加 21 天壓力的影響，證實這導致了棘突的丟失。這些丟失不是隨機的，而是聚集在某些樹突分支上，這表明損傷針對特定的腦回路。
然後，研究人員在施用氯胺酮一天後觀察到，棘突的數量增加了。略多於一半的棘突出現在與之前丟失的棘突相同的位置，這表明應激引起的損傷部分逆轉。應激引起的類似抑鬱症的行為也得到了改善。該團隊透過計算細胞活動協調的程度（研究人員稱之為“功能連線性”的指標）來測量 mPFC 中的腦回路功能，該功能也受到應激的損害。這也隨著氯胺酮的施用而得到改善。
當該團隊仔細研究所有這些的時間時，他們發現行為和迴路功能的改善都發生在三個小時內，但新的棘突直到治療後 12 到 24 小時才出現。這表明新突觸的形成是迴路功能改善的結果，而不是原因。然而，他們也看到，在治療後再生更多棘突的小鼠在兩到七天後表現更好。“這些發現表明，合奏活動的增加有助於氯胺酮的快速作用，而棘突形成的增加有助於氯胺酮的持續抗抑鬱作用，”耶魯大學醫學院的神經科學家羅納德·杜曼說，他沒有參與這項研究。儘管最初幾個小時內發生的分子細節尚未完全瞭解，但似乎首先發生的是協調回路活動的恢復；然後，這透過突觸中的神經可塑性效應得到鞏固，從而隨著時間的推移保持行為益處。
為了證明新突觸是抗抑鬱作用的原因，而不僅僅是與改善的行為同時發生，該團隊使用了一種新開發的光遺傳學技術，該技術允許他們使用光來消除新形成的棘突。光遺傳學的工作原理是引入基因靶向細胞的病毒，導致它們產生光敏蛋白。在這種情況下，蛋白質在新形成的突觸中表達，暴露於藍光會導致突觸崩潰。研究人員發現，在氯胺酮治療的小鼠中消除新形成的突觸會消除該藥物的一些積極作用，在治療兩天後，證實需要新突觸來維持益處。“許多機制肯定參與了決定為什麼有些人會復發而有些人不會，”利斯頓說，“但我們認為我們的工作表明，其中一種機制與這些新形成的突觸的永續性有關。”
利斯頓補充說：“我們的發現為研究開闢了新的途徑，表明旨在增強這些新突觸存活率的干預措施可能有助於延長氯胺酮的抗抑鬱作用。” 這意味著靶向新形成的棘突可能有助於在氯胺酮治療後維持緩解。“這是一個很好的問題，也是該領域一直在考慮的問題，”杜曼說。“這可能包括其他靶向棘突穩定的藥物，或旨在啟用新突觸和迴路的行為療法，從而加強它們。”
該研究使用了三項行為測試：一項涉及探索，第二項涉及逃脫鬥爭，第三項涉及評估小鼠對糖溶液的興趣程度。最後一項測試旨在測量快感缺失——抑鬱症的一種症狀，其中體驗快樂的能力喪失。這項測試不受刪除新形成的棘突的影響，這表明 mPFC 中新突觸的形成對於某些症狀（如冷漠）很重要，但對於其他症狀（快感缺失）則不重要——並且抑鬱症的不同方面涉及各種腦回路。
這些結果可能與去年發表的一項研究有關，該研究發現另一個大腦區域，外側韁核的活動，與快感缺失密切相關，並且將氯胺酮直接注射到該區域可以改善小鼠與快感缺失相關的行為。“我們正在慢慢確定與特定行為相關的特定區域，”貝勒說。“導致抑鬱症的因素可能因人而異，因此這些不同的模型可能提供有關抑鬱症病因的資訊。”
扎拉特說，一個需要注意的地方是，該研究僅著眼於單次劑量，而不是人類治療療程中涉及的多次劑量。經過數週的重複治療，儘管復發，棘突是否可能仍然存在，或者儘管小鼠仍然表現良好，棘突是否可能減少？“重複給藥的持續影響，我們不知道，”扎拉特說。“其中一些工作現在將開始啟動，我們將學到更多。”當然，主要的警告是，受壓小鼠與患有抑鬱症的人類相去甚遠。“沒有真正的方法來衡量人類的突觸可塑性，因此很難在人類身上證實這些發現，”貝勒說。