狒狒在豬心臟移植後存活半年

跨物種心臟手術使人體試驗成為可能

狒狒可以在跨物種移植研究中代替人類。現在,研究人員首次讓移植了豬心臟的狒狒存活並保持健康長達六個月。

在四個相鄰的圍欄裡,移植研究員布魯諾·賴夏特飼養了四隻快樂的狒狒。“它們可以跳來跳去,吃喝,享受生活,”他說。“它們看電視——最喜歡的是有花栗鼠的卡通片。” 最重要的是,他說,它們健康且正常——考慮到在它們胸腔裡跳動的心臟對狒狒來說絕非正常,這簡直令人驚訝。

賴夏特在慕尼黑路德維希馬克西米利安大學實驗室裡飼養的所有四隻狒狒,都透過手術將它們原來的心臟替換成了基因工程豬的心臟。其中兩隻狒狒在存活 90 天后被實施安樂死——國際心肺移植學會將 90 天的存活期設定為任何非人類靈長類動物的基準,以表明異種移植可能足夠安全,可以在人類身上嘗試。另外兩隻狒狒則存活時間是前者的兩倍,然後賴夏特的團隊也對它們進行了安樂死。馬里蘭大學心臟異種移植專案外科醫生兼主任穆罕默德·莫希丁說,他沒有參與這項工作,“這是一個非凡的成就。再怎麼強調它都不為過。下一步是從這裡進行臨床移植(在人身上)。”

儘管猴子是我們的進化近親,可以在實驗中很好地代替我們,但非人類靈長類動物卻不是很好的器官捐獻者。人們擔心猴子的器官可能會將傳染病傳播給人類受體,而且靈長類動物不易飼養。但有一種動物已經被大規模飼養,易於進行基因編輯,並且其器官與成年人類的器官驚人地相似:家豬。長期以來,研究人員一直將豬的心臟視為解決持續存在的供體短缺問題的潛在方案。


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但是,即使人類可以在給予接受者他們的心臟後,只需要少量免疫抑制劑,跨物種移植也不是那麼簡單。賴夏特說,之前超過 60% 的嘗試用豬的心臟替換狒狒心臟的嘗試,最終導致受體在兩天內死亡。“20 年來,人們認為這幾乎不可能做到,結果太糟糕了。”

過去幾年中,兩個重要的發展為該領域注入了希望:首先,生命科學公司 eGenesis 的聯合創始人、遺傳學家盧漢·楊等研究人員開始使用基因編輯工具 CRISPR-Cas9 來去除豬基因組中可能傷害人類或引發免疫反應的部分。莫希丁說:“我們能夠對豬進行基因改造,使其更像人類。” 這大大降低了跨物種器官排斥的可能性。

然後在 2016 年,莫希丁的實驗室更進一步,證明了如果狒狒服用某種免疫抑制劑組合,它們可以在腹部植入基因工程豬心臟的情況下存活近 1000 天。“最初的 [狒狒] 心臟仍然完好無損,並且在執行主要工作,”莫希丁說。“這是為了測試不同的藥物和基因,並表明我們可以成功地防止排斥反應。”

對於這項新工作,賴夏特首先想看看同樣的基因工程豬心臟——結合莫希丁使用的免疫抑制劑方案——是否能夠維持狒狒的生命。但是新研究中的前五隻動物並沒有活太久。賴夏特說,其中三隻幾乎立即死於心力衰竭。“事實證明,與人類心臟相比,豬心臟更脆弱,”他說。在從豬身上取出到植入狒狒的這段時間——外科醫生稱之為“缺血時間”——心臟會受到類似於心臟病發作造成的損害。他補充說,人類心臟通常可以從這種損害中恢復過來,但豬心臟卻無法做到。

因此,賴夏特對另一組狒狒嘗試了一些新的方法。這一次,他將豬心臟反覆浸泡在瑞典隆德大學開發的一種實驗性營養液中幾個小時。研究人員認為,這種最初旨在幫助遠距離運輸人類心臟的配方,可能有助於防止豬心臟過度惡化。“這可能甚至比直接移植更能更好地儲存心臟,”莫希丁說。

這些狒狒堅持了一個月左右,然後死亡——這次是因為豬心臟開始在猴子的胸腔內腫脹,最終擠壓肋骨並衰竭。“豬在四個月左右的時間內就會成熟,但狒狒需要大約 10 年才能長大,”賴夏特說。“所以豬心臟在靈長類動物體內生長,就好像它還在豬體內一樣。我們簡直太驚訝了。以前沒有人經歷過這種情況——心臟像腫瘤一樣生長。”

在賴夏特的第三組中,他添加了一種名為替西羅莫司的免疫抑制劑藥物,這種藥物也可以阻止豬心臟的不良生長。除了其中一隻狒狒在手術後 51 天死於機械性心力衰竭外,該組的移植受體都健康地存活了下來,直到研究人員在 90 天或 180 天時對它們進行了安樂死(這是官員批准的研究方案所要求的)。該團隊週三在《自然》雜誌上發表了他們的研究結果。

這項研究正在鼓舞異種移植研究人員,他們在經歷了數十年的有時令人沮喪的嘗試後,表示人體試驗終於在望。“現在我們真的非常興奮,”印第安納大學異種移植研究實驗室外科醫生兼主任 Burcin Ekser 說,他沒有參與這項新研究。“最終,在美國,我們開始討論何時可以開始人體試驗——可能首先在一些 [豬] 器官(如腎臟或胰腺細胞)中進行,以治療糖尿病,”他說。與不成功的心臟移植不同,腎臟或胰腺衰竭不會導致死亡。

杜克大學外科醫生、《美國移植雜誌》編輯艾倫·柯克說,在真正開始人體異種移植試驗之前,還需要做很多工作,他沒有參與這項工作。值得注意的是,成功進行跨物種器官移植所必需的特殊免疫抑制劑藥物尚未用於人類——並且它們可能會產生難以忍受的副作用。賴夏特和莫希丁的研究中使用的一種關鍵藥物的較老版本被證明會導致人們中風。賴夏特使用的新型(雖然相似)藥物仍需要在人體中進行測試。“所有這些都需要很長時間,”柯克說。

其他異種移植研究人員也同意這一點,但這並沒有削減他們對賴夏特狒狒研究的熱情。“看到這一點不僅令人激動,而且很難想象,”莫希丁說。“我們剛剛有了這隻狒狒,它有一個豬心臟——並且它還活著。這不是科幻小說,現在這是真的。”

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