嬰兒有一個微生物機會視窗 [摘錄]

研究人員在一本新書中解釋說，嬰兒出生後不久的微生物群會對他們以後的生活產生重要的健康影響

作者：B. Brett Finlay& Marie-Claire Arrieta

直到最近，每當我們想到微生物——尤其是圍繞嬰兒的微生物時，我們都只將它們視為潛在的威脅，並關注如何清除它們，這也就不足為奇了。在過去的一個世紀裡，大多數人類社群都經歷了醫學進步帶來的好處，這些進步減少了我們一生中遭受的感染數量和程度。這些進步包括抗生素、抗病毒藥物、疫苗接種、氯化水、巴氏消毒、滅菌、無病原體食物，甚至包括傳統的洗手。過去100年的目標是清除微生物——“唯一的好的微生物就是死掉的微生物。”這一策略對我們來說效果非常好；如今，在發達國家，死於微生物感染是非常罕見的事件，而在100年前，全世界有7500萬人死於兩年內感染的H1N1流感病毒，也被稱為西班牙流感。乍一看，我們與微生物的戰爭以及其他醫學進步確實得到了回報。1915年，美國的平均壽命為52歲，比今天大約短30年。無論是好是壞，地球上的人口幾乎是100年前的四倍，這在我們歷史的時間線上是令人難以置信的加速增長。從進化的角度來看，我們中了大獎。但代價是什麼呢？

抗生素、疫苗和滅菌技術的出現後，傳染病的流行率急劇下降。然而，在發達國家，慢性非傳染性疾病和疾病的患病率卻出現了爆炸式增長。我們經常在新聞中聽到這些疾病，因為它們在工業化國家非常普遍，在這些國家，我們免疫系統的改變在其發展中起著重要作用。這些疾病包括糖尿病、過敏、哮喘、炎症性腸病 (IBD)、自身免疫性疾病、自閉症、某些型別的癌症，甚至肥胖症。其中一些疾病的發病率每十年翻一番，並且它們開始在生命中更早地出現，通常是在兒童時期。它們是我們的新流行病，是我們現代的鼠疫。（相比之下，這些疾病在發展中國家仍然處於較低水平，在這些國家，傳染病和幼兒死亡率仍然是主要問題。）我們大多數人都認識至少患有一種慢性疾病的人；由於這種流行，研究人員將注意力集中在確定導致這些疾病的因素上。我們現在知道的是，儘管所有這些疾病都有遺傳因素，但僅靠遺傳無法解釋其日益增加的普遍性。我們的基因在短短兩代人的時間裡根本沒有發生太大的變化——但我們的環境肯定發生了變化。

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大約二十五年前，一位來自倫敦的流行病學家發表了一篇簡短的科學文章，引起了廣泛關注。David Strachan 博士提出，缺乏接觸細菌和寄生蟲，特別是在兒童時期，可能是過敏病例迅速增加的原因，因為它會阻止免疫系統的正常發育。這個概念後來被命名為“衛生假說”，越來越多的研究探索了許多疾病（不僅僅是過敏症）的發展是否可以用這個假說來解釋。現在有大量的非常可靠的證據支援 Strachan 博士的提議基本上是正確的。仍然不太清楚的是，哪些因素導致了這種微生物暴露的缺乏。在對過敏症的研究中，Strachan 博士得出結論，“家庭規模的縮小、家庭設施的改善和個人清潔度的提高”導致了這種與微生物接觸的減少。雖然這可能是事實，但現代生活的許多其他變化對我們接觸微生物的影響更大。

其中一個變化可以歸因於抗生素的使用、過度使用和濫用——這些化學物質旨在不加區分地殺死細菌微生物。抗生素的出現絕對是二十世紀最偉大的發現之一（如果不是最大的發現的話），它標誌著現代醫學的一個分水嶺。在抗生素出現之前，90% 的兒童如果感染細菌性腦膜炎會死亡；現在，大多數病例如果在早期得到治療，都會完全康復。那時候，一個簡單的耳部感染可能會蔓延到大腦，造成大面積損傷甚至死亡，而且大多數現代手術甚至無法想象。然而，抗生素的使用已經變得過於普遍。僅在 2000 年至 2010 年間，全球抗生素的使用量就增加了 36%，這種現象似乎與俄羅斯、巴西、印度和中國等國家的經濟增長軌跡相符。關於這些數字，一個令人擔憂的問題是，抗生素的使用在流感病毒感染期間達到高峰，儘管它們對病毒感染無效（它們旨在殺死細菌，而不是病毒）。

抗生素也被廣泛用作農業中的生長補充劑。給牛、豬和其他牲畜低劑量的抗生素會導致動物體重顯著增加，從而增加每隻動物的肉產量。這種做法在歐洲已被禁止，但在北美仍然合法。似乎人類（尤其是兒童）對抗生素的過度使用，無意中模仿了農場動物身上發生的情況：體重增加。最近對美國 65,000 名兒童進行的一項研究表明，超過 70% 的兒童在兩歲時接受過抗生素治療，並且這些兒童在五歲時平均接受過 11 個療程的抗生素治療。令人不安的是，在頭兩年接受過四次或更多療程抗生素治療的兒童，患肥胖症的風險高出 10%。在另一項研究中，來自美國疾病控制與預防中心 (CDC) 的流行病學家發現，美國抗生素使用率較高的州，肥胖症的發病率也較高。

雖然這些研究並未證明抗生素直接導致肥胖，但這些相關性的一致性以及在牲畜中觀察到的相關性促使科學家們進行更仔細的研究。他們的發現令人震驚。將肥胖小鼠的腸道細菌簡單地轉移到無菌（“無菌”）小鼠體內，也會使這些小鼠肥胖！我們以前聽說過許多因素導致肥胖：遺傳、高脂肪飲食、高碳水化合物飲食、缺乏運動等等。但細菌——真的嗎？這引起了甚至微生物學中最狂熱的分子（我們這些傾向於認為細菌是我們世界的中心的人）的懷疑。然而，這些型別的實驗已經以幾種不同的方式重複進行，並且證據非常有說服力：生命早期某些細菌的存在和不存在有助於決定你以後的體重。更令人不安的是，其他研究表明，改變我們體內居住的細菌群不僅會影響體重增加和肥胖，還會影響許多其他我們之前不知道微生物可能起作用的慢性疾病。

讓我們以哮喘和過敏為例。我們都是患有這兩種相關疾病的兒童人數迅速增加的見證者。就在一代人之前，在學校裡看到使用哮喘吸入器的兒童是相當不尋常的。如今，13% 的加拿大兒童、10% 的美國兒童和 21% 的澳大利亞兒童患有哮喘。花生過敏？這曾經非常罕見，但現在卻如此頻繁和嚴重，以至於導致了無花生的學校和飛機。與肥胖研究一樣，現在很明顯，在兒童時期接受抗生素與哮喘和過敏的風險增加有關。

我們在不列顛哥倫比亞大學的實驗室對這個概念非常感興趣，並決定做一個簡單的實驗。正如在人類身上觀察到的那樣，給幼鼠服用抗生素會使它們更容易患哮喘，但我們接下來觀察到的情況讓我們驚歎不已。如果同樣的抗生素是在幼鼠斷奶並且不再由母親照顧時給藥的，那麼對哮喘的易感性沒有影響。在生命的早期，似乎有一個關鍵的時間視窗，在此期間，抗生素會對哮喘的發展產生影響。當我們選擇的抗生素萬古黴素口服時，它只會殺死腸道細菌，而不會被吸收到血液、肺部或其他器官中。這一發現意味著腸道細菌中由抗生素驅動的變化導致了哮喘嚴重程度的增加，而哮喘是一種肺部疾病！這項實驗以及來自幾個不同實驗室的其他實驗得出了相同的結論：在生命開始時改變我們體內居住的微生物可能會對以後的健康產生劇烈且有害的影響。發現生命的早期是如此脆弱和如此重要，這告訴我們，確定在兒童時期擾亂我們體內微生物群落的環境因素至關重要。

我們繼續嘗試在人類身上，而不是在小鼠身上研究這個問題。我們的問題很簡單：與沒有患哮喘的嬰兒相比，早期患哮喘的嬰兒的腸道微生物群是否存在差異？我們對一組嬰兒的糞便中的腸道微生物群進行了測序，結果發現了一些令我們非常驚訝的事情。在三個月大的、日後患哮喘高風險的嬰兒中，缺少四種在低風險嬰兒中存在的細菌。但是，當我們觀察一歲時的微生物群時，這種差異基本上消失了。所有這些，再加上其他關於抗生素、農場等的研究，都指向一個關鍵的時間視窗，在這個視窗期，腸道中的微生物變化會對肺部產生長期的免疫影響。此外，我們發現這種差異不僅限於糞便中發現的細菌型別，還包括它們產生的一些化合物。有趣的是，這些化合物中只有一個是腸道中產生的細菌產物，稱為乙酸鹽，而它們中的許多是在這些嬰兒的尿液中檢測到的細菌化合物——這又一次證明了細菌代謝物在我們身體中無處不在。

我們的實驗室仍在試圖弄清楚這四種細菌（它們數量很少，我們暱稱為FLVR）是如何導致哮喘的，但在小鼠身上進行的一組額外實驗表明，FLVR直接參與了這一過程，而不僅僅是顯示出相關性。我們給一組無菌小鼠進行了糞便移植，糞便來自一位糞便中沒有FLVR的嬰兒（並且後來也患上了哮喘），而第二組小鼠接受了相同的糞便移植，並額外添加了FLVR。當小鼠成年後，接受FLVR的那一組小鼠的肺部炎症和其他哮喘標誌物明顯減少。

我們離將此視為人類哮喘的預防療法還很遠，但這打開了幾扇大門，可能會在對抗哮喘流行方面給我們帶來巨大優勢。首先，假設我們的發現對其他人群也適用，我們應該能夠識別出患哮喘風險非常高的嬰兒。更令人興奮的是，我們也許能夠給那些高風險嬰兒提供特定的微生物或微生物產品，以此來預防哮喘。