康納很早就被診斷出患有自閉症——那時他才 18 個月大。那時他的病情已經很明顯了。“他會把東西排成一排，反覆開關燈，”他的母親梅麗莎說。他很聰明，但在 3 歲之前不怎麼說話，而且很容易沮喪。一旦他開始上學，他就無法在課堂上坐好，不舉手就喊出答案，當他無法足夠快地掌握數學概念或書寫任務時，就會明顯沮喪。“有一次，他把自己像捲餅一樣捲進地毯裡，直到我到那裡才肯出來，”梅麗莎回憶道。（為了保護隱私，本故事中的所有家庭都僅以名字首字母代替。）
康納在 6 歲時被開了第一種精神科藥物，哌醋甲酯（利他林）。但這並沒有持續多久，但在他 7 歲時，他的父母再次嘗試。一位精神科醫生建議小劑量安非他命和右旋安非他命（阿德拉爾），這是一種常用於治療注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的興奮劑。這種藥物似乎改善了他在學校的時間：他能夠坐更長的時間，並專注於老師所說的話。他潦草的雞爪字變得清晰可辨。然後，它變得整潔。然後完美。然後它變成了康納開始痴迷的東西。
“我們被告知，這些都是有得有失的；如果它能充分幫助他完成學業，你必須決定它是否值得，”梅麗莎說。這是值得的——一段時間。
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但是當阿德拉爾每天藥效過後，康納比以往任何時候都更難熬。他一下午都在哭鬧，拒絕做任何事情。興奮劑使他難以在晚上入睡。因此，在一兩個月後，他的精神科醫生添加了第二種藥物——胍法辛（Intuniv），這種藥物通常用於治療 ADHD、焦慮和高血壓，但也可以幫助治療失眠。精神科醫生希望它既能緩解康納的下午，又能幫助他入睡。
在某些方面，它產生了相反的效果。他的下午確實略有好轉，但康納出現了劇烈的情緒波動，而且非常易怒，以至於每天晚上都是一場鬥爭。他不僅在床上輾轉反側，而且拒絕蓋被子。“他不想睡覺，因為他總是對某件事生氣，”梅麗莎說。“他把自己搞得很激動，繼續鬧，晚上生氣哭鬧。”
七個月後，他的父母宣佈這種組合是不可持續的。他們將胍法辛換成了非處方藥褪黑素，這有助於康納入睡，沒有明顯的副作用。但不到一年，他對阿德拉爾產生了耐受性。康納的精神科醫生增加了他的劑量，反過來，這引發了抽動症：康納開始搖頭和擤鼻涕。最後，在他 9 歲的體檢中，他的醫生髮現他自 7 歲以來只長高了幾英寸。他在兩年內也沒有增加體重；他的體重從第 50 個百分位降至第 5 個百分位。
這就是所有實驗的結束。他的父母讓他停止服用所有處方藥，今天，在他快 13 歲的時候，康納仍然沒有用藥。他的抽動症已基本消失。雖然他在課堂上難以保持專注，但他的母親說，嘗試另一種藥物的風險收益比似乎不值得。“現在我們能夠在沒有藥物的情況下應對生活，所以我們這樣做。”
康納只是眾多服用多種處方藥的自閉症兒童之一。菲尼克斯在 4 歲時開始服用利培酮（維思通），這是一種被批准用於治療自閉症易怒的藥物。現在 15 歲的他已經服用了十幾種不同的藥物。34 歲的本患有自閉症，但多年來他被誤診為其他疾病。他在上中學時，他的母親堅持讓他服用治療抑鬱症和破壞性行為的藥物。他的醫生嘗試了一種又一種抗抑鬱藥；但沒有一種有效。在高中時，15 歲時，他再次被誤診，這次是雙相情感障礙，並給予抗驚厥藥和抗抑鬱藥。
對於康納來說，停止服用處方藥是很困難的，但卻是可行的。對於其他人來說，多種藥物似乎是不可或缺的。自閉症兒童一次服用兩種、三種甚至四種藥物並不罕見。許多患有這種疾病的成年人也這樣做。兩個人群的資料都很匱乏，但現有的一點資訊表明，自閉症成人服用多種處方藥的情況甚至比兒童更常見。臨床醫生尤其關注患有這種疾病的兒童，因為精神科藥物可能對他們發育中的大腦產生長期影響，但很少在兒童身上進行測試。
總的來說，多重用藥——最常定義為一次服用一種以上的處方藥——在自閉症患者中很常見。在一項針對超過 33,000 名 21 歲以下自閉症患者的研究中，至少 35% 的人同時服用過兩種精神藥物；15% 的人服用過三種。
圖片來源：Keith Negley for Spectrum
加州奧克蘭凱撒醫療機構自閉症研究專案主任 Lisa Croen 說：“精神藥物在自閉症患者中被廣泛使用，因為可用的治療方法不多。”“大量用藥是不好的嗎？這是個問題。我們不知道；還沒有對此進行研究。”
有時，就像康納的情況一樣，開出第二種藥物是為了治療第一種藥物的副作用。更常見的情況是，醫生會針對每種症狀開藥——興奮劑用於集中注意力，選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI) 用於治療抑鬱症，抗精神病藥物用於治療攻擊行為等等。（患有癲癇的自閉症兒童通常也服用抗驚厥藥。但由於這些藥物有效且易於評估，因此通常不被視為多重用藥問題的一部分。）
馬薩諸塞州梅德福塔夫茨大學精神病學和兒科學助理教授 Matthew Siegel 說：“孩子們來的時候正在服用舍曲林、德巴金和利培酮。”“舍曲林是一種抗抑鬱藥，德巴金是一種情緒穩定劑，而利培酮是一種抗精神病藥——三種精神藥物被開給一個人。”
有時，由於搬家或保險範圍的變化，或者只是缺乏融洽關係，自閉症患者最終會去看多位醫生，所有這些醫生都有自己的治療想法，可能會在不移除另一種藥物的情況下新增一種新藥。
造成這種混亂的原因：目前沒有藥物可以治療根本疾病。
自閉症的核心特徵包括重複行為、社互動動困難和溝通障礙。治療可以有所幫助，但到目前為止，還沒有藥物可以改善這些問題。相反，藥物僅僅治療一些外圍特徵——ADHD、易怒、焦慮、攻擊性、自殘——這些特徵使自閉症患者的生活充滿挑戰。
這種做法可能會使人們服用可能無效或不合適的藥物雞尾酒。每位臨床醫生都必須盡最大努力猜測什麼有效且安全，因為目前的研究還不夠。“我們很少有研究考察單一藥物，也很少有研究直接比較單一藥物，”加州大學舊金山分校兒童和青少年精神病學副主席 Bryan King 說。“在我們達到研究這些特定組合的程度之前，還有很長的路要走。”
真相：
美國食品和藥物管理局僅批准了兩種用於自閉症兒童和青少年的藥物：利培酮和阿立哌唑（安律凡），這兩種非典型抗精神病藥物均用於治療與易怒相關的行為，例如攻擊性、發脾氣和自殘。這些藥物在 30% 到 50% 的時間內有助於緩解這些行為，但對其他行為則無能為力。這是一個主要差距：精神問題在自閉症兒童中很常見。根據 2010 年的一項研究，精神保健中心的 80% 以上的自閉症兒童也患有 ADHD，61% 的人至少患有兩種焦慮症，56% 的人患有重度抑鬱症。
多種診斷導致藥物雞尾酒，但沒有臨床試驗測試最常用藥物的組合，因此潛在的藥物-藥物相互作用是未知的。“每種藥物都有副作用，當你開始將它們混合在一起時，你看到的是一些未經研究的東西，”King 說。“在自閉症中，你可能有溝通障礙，這更令人擔憂，因為人們不太可能告訴你他們的藥物讓他們感到不適。”
研究人員表示，除此之外，事實是這些藥物甚至可能無效。
俄亥俄州哥倫布市全國兒童醫院的發育兒科醫生 Daniel Coury 說：“許多研究已經考察了使用 ADHD 藥物治療自閉症患者的 ADHD 症狀。對於強迫症和重複行為也是如此。”“幾乎所有這些，我們都發現它們不如在沒有自閉症的人身上那麼有效。”
這項研究也相對稀少，並且主要由不受控制的研究組成。2013 年的一項薈萃分析得出結論，大多數針對自閉症特徵的精神藥物研究要麼規模太小，要麼設計不正確，無法確定這些藥物是否有效。研究人員在該研究中寫道，現有的研究“僅具有暗示性，並等待在適當控制的研究中進行真正的評估。”
自閉症患者的抑鬱症、強迫症、ADHD 和其他疾病的症狀似乎與沒有自閉症的人可能經歷的症狀相似。但由於根本原因不同，生物化學總體上可能不同——而且因人而異。
Siegel 說：“這對自閉症的任何治療都是一個大問題。”由於自閉症的遺傳變異如此之多，每個人的情況都不同，因此任何治療都需要針對個人量身定製。根據藥物的不同，即使在臨床研究的理想條件下，也只有 20% 的人可能從藥物中獲益。在這種情況下，阿立哌唑和利培酮脫穎而出，因為它們的有效率高達 50%；Siegel 說，“50% 就像本壘打。”
矛盾的是，兒童和成人服用多種藥物的另一個原因是因為——就像康納的情況一樣——醫生開出第二種藥物來減輕第一種藥物的副作用。例如，抗精神病藥物會導致體重增加和代謝問題，甚至不自主抽搐。一些醫生新增二甲雙胍以解決體重增加問題，或新增苯託品（Cogentin）以緩解抽搐動作。
但每增加一種處方藥，都會帶來其自身的潛在副作用。二甲雙胍會導致肌肉疼痛，較少見的情況是焦慮和緊張；苯託品會導致意識模糊和記憶問題。治療自閉症經驗不足的醫生可能會將這些藥物作用誤解為新症狀，並傾向於反過來用藥物治療它們。Siegel 說，絕大多數精神藥物都是由幾乎沒有或根本沒有自閉症經驗的初級保健醫生開出的。“如果人們不知道自己在做什麼，你可以想象孩子們更有可能最終服用多種藥物。”
毒藥丸：
在青春期前，本有很多自閉症兒童的典型掙扎：社交焦慮、難以融入同齡人、輕度抑鬱、強烈憤怒發作以及在課堂上注意力不集中和具有破壞性傾向。當他 12 歲時，一項學校評估發現他有感覺處理問題和書寫障礙——書寫困難——但沒有自閉症。應他母親的要求，他的醫生嘗試了一種抗抑鬱藥。但沒有幫助。然而，它確實讓他頭痛。下一種抗抑鬱藥和再下一種也是如此。副作用不值得，所以本得到了暫時的緩解，至少有一段時間是這樣。
兩年後，當他 16 歲並且在學校和家裡都遇到特別困難的時候，他的母親堅持讓他再次嘗試藥物治療。他們的新家庭醫生開了一種剛推出的抗抑鬱藥，一種名為西酞普蘭（喜普妙）的 SSRI，並指示本和他的母親與專家進行後續治療。但那一年生活太混亂了，無法進行後續治療，本繼續服用西酞普蘭。
在接下來的一年裡，學校的情況越來越糟。本越來越容易受到同齡人的欺凌，也越來越有可能以攻擊性回應，所以他的母親最終帶他去看了一位治療師。治療師診斷本患有雙相情感障礙，並指示他去看精神科醫生，將丙戊酸（德巴金）新增到藥物組合中。本回憶說，精神科醫生問了幾個問題，然後只是給了他治療師要求的兩種藥物的處方。本的自閉症仍然沒有被識別出來。
本說：“那時情況發生了巨大的變化。”他體重增加了 50 磅。他上課時無法集中注意力。他在學校和家裡都與人爭吵，他的焦慮感飆升。“我的行為變得更具攻擊性和不穩定，”他說。他會在半夜驚醒，然後在房間裡繞圈踱步。“我認為如果我沒有用藥，情況就不會像現在這樣升級，”他說。他與父親發生了摔跤。“我會崩潰、哭泣和絕望，然後在牆上打個洞。”
在服用了五種藥物並看了五位臨床醫生後，本仍然昏昏沉沉、易怒、憤怒並且難以集中注意力。
當護理連續性很少或沒有時，確定正確的藥物組合尤其困難。在本的案例中，他不僅被誤診，而且他的家人搬了兩次家。最重要的是，他的治療師和開處方精神科醫生沒有就他的診斷和治療進行溝通。在其他情況下，人們可能無法獲得在自閉症方面有專長的醫生。有些人會更換醫生，希望找到一位他們喜歡的方法的醫生，或者當他們的保險範圍發生變化時。他們可能會看一位醫生，他提供 30 天的處方，並指示他們找一位臨床醫生來管理他們的護理。但他們可能會轉而去看另一位醫生，他提供另一種藥物，並提供類似的指示。加州大學洛杉磯分校的兒科神經學家 Shafali Jeste 說，藥物累積“是因為沒有一箇中心人物”。“我在洛杉磯經常看到這種情況。”
隨著兒童進入青春期和成年期，處方數量可能會激增。
印第安納州印第安納波利斯市的精神科醫生 David Posey 說：“人們開始服用藥物，並且傾向於長期服用[這些藥物]，而從未真正嘗試確定是否仍然需要。”標準建議是每年重新評估藥物，以評估較低劑量是否可能有效——但他說，這可能很難做到。“家庭不願停用一種真正有幫助的藥物。”
Jeste 說，人們經常帶著一長串藥物來到她的診所。但在沒有電子健康記錄或完整的病史的情況下，她和她的同事只能猜測每種藥物的處方原因、最初的目的是什麼以及它是否有幫助。然後，他們一次處理一種藥物，逐漸降低劑量。
本沒有那麼幸運找到那種臨床醫生。到他高中最後一年時，他上課時會睡著，並且感到非常虛弱，以至於輟學了。“與此同時，我的父母正在離婚，”本回憶起那段時期。“發生了所有這些混亂，我失去了所有的支援，我失去了所有的常規，我開始住在我的車裡。”
他開始吸食大麻，他說大麻與 SSRI 結合使用會給他帶來興奮的效果。但在某些方面，它也幫助他發揮作用。“它在幫助我更善於交際方面比藥物更有效，”他說。本說，大麻幫助他最終認識到藥物作用的興衰模式，並且他的精神藥物也在以類似的方式影響他的情緒，儘管速度較慢。“我意識到，也許我經常感受到的一些週期與我服用處方藥的方式相吻合，”他說。
21 歲時，他決定戒掉所有藥物，包括處方藥和娛樂性藥物。那年晚些時候，他被診斷出患有自閉症。現在，當他感到憤怒在他心中升起時，他說，他會退後一步並呼吸。牆上不再有洞。他每週跑步六天，這有助於他感到平靜、專注和頭腦清醒。他的自閉症可能引發了他最初的喜怒無常和攻擊性，但他說，正是藥物使他陷入了困境。
補救措施
服用多種處方藥並不總是一件壞事。對於生活嚴重受擾亂或對自己或他人構成危險的兒童來說，它們可能是唯一的解決方案。
菲尼克斯就是其中之一。“他就像一個小龍捲風，”他的母親說。2007 年初的一天，他的日託中心打電話給他的母親，讓她早點接他回家，因為他具有破壞性，無緣無故地推倒椅子和桌子。那天下午他跑了兩次——一次是在回家的路上自己從車裡出來，另一次是爬出臥室的窗戶。一輛巡邏警車在一條繁忙的四車道幹道的中央隔離帶上找到了他，他穿過了兩條車道。
菲尼克斯的母親莎莉說，他從一開始就是一個複雜的小傢伙。當他的情緒轉向憤怒時，他會猛烈抨擊並試圖傷害他的哥哥，他的哥哥也患有自閉症。“他有驚人的力量，”她說。為了確保兩個孩子的安全，她知道她必須幫助他控制住自己的憤怒。
他的醫生讓他嘗試了利培酮，然後很快又添加了胍法辛和阿德拉爾。但他的攻擊性仍然失控。莎莉說，每天早上當她和丈夫醒來時，他們都會互相看著對方說：“我想知道菲尼克斯今天會是什麼心情？”然後，她說，“我的胃會打結。”很明顯，他的藥物需要調整，但在家處理這些問題超出了他家庭的承受能力。在他 6 歲時，他們第一次將菲尼克斯送進醫院。
到 2009 年，他的醫生辦公室已經更換了兩次精神科醫生。新的精神科醫生用賴氨酸安非他命二甲磺酸鹽（Vyvanse）取代了阿德拉爾。然後，當血液檢查顯示菲尼克斯患乳房發育的風險升高時——這是利培酮的一種嚴重但罕見的副作用，稱為男性乳房發育症——精神科醫生將利培酮換成了喹硫平（思瑞康）。“這是一場災難，”莎莉說。菲尼克斯爬出臥室的窗戶，反覆站起來走出教室，並無緣無故地攻擊他的哥哥。這些組合都無法緩解他的攻擊性或暴力情緒波動。有一天，當他 7 歲時，菲尼克斯威脅要殺死他的哥哥和他哥哥的朋友，因為他們不和他玩。他向他們扔了一塊磚頭，並用一根金屬管追趕他們。
這一事件震驚了他的家人，並以再次住院和新的藥物組合告終。他的醫生用另一種抗精神病藥物齊拉西酮（吉思達）取代了喹硫平，並讓他繼續服用丙戊酸和胍法辛。由於菲尼克斯的哥哥麥克在 ADHD 藥物阿託西汀（擇思達）方面取得了成功，醫院工作人員用阿託西汀取代了賴氨酸安非他命二甲磺酸鹽。
從那時起，菲尼克斯已經進出過四個不同的寄宿專案，住院六次，並且嘗試過十幾種或更多種藥物，最多一次服用四種。住院治療幫助他逐漸停用一些藥物，並轉而使用其他藥物，這些藥物至少暫時似乎可以控制他的情緒波動。但每次他離開後，藥物組合都會慢慢失去效力，他又恢復了攻擊行為，主要是針對他的哥哥。前兩個寄宿專案甚至更沒有幫助。它們創造了穩定和結構：每天都一樣，每個例行程式都一致且可靠。但是這些專案無法像醫院那樣調整他的處方。當他回到家時，沒有寄宿機構的嚴格例行程式，他最終開始攻擊他的哥哥。“菲尼克斯試圖接近麥克，臥室的門上都有洞，”莎莉說。
後兩個專案是為自閉症兒童量身定製的，在那裡菲尼克斯找到了他非常需要的幫助。當他開始第三個專案並開始服用一種最常用於治療雙相情感障礙的新型抗精神病藥物奧氮平（再普樂）時，他 12 歲。正是在第四個寄宿專案期間，當他 13 歲時，他的醫生找到了似乎是成功的組合：奧氮平、丙戊酸、胍法辛和阿託西汀。他週末在家度過，但在工作日，他住在附近的寄宿機構，在那裡他可以獲得他需要的行為和社群支援。“這是他第一次回家，在一段時間內，我們真正享受了他的陪伴；我們偶爾會瞥見真正的菲尼克斯，”莎莉說。
但再普樂的一個常見副作用是體重增加；這種藥物使菲尼克斯變得貪婪。“在週末他回家的時候，他可以在凌晨 3 點清空我的冰箱，”她說。在一年多的時間裡，這個以前瘦骨嶙峋的孩子體重增加了近 100 磅。“他看起來好像你用針扎一下就會爆開，”他的母親說。“他就坐在那裡，呼吸會很費力。我們不得不讓他停用再普樂。”他的醫生讓他逐漸停用再普樂，並換用一種無效的抗精神病藥物，然後再換用另一種有效的抗精神病藥物喹硫平（思瑞康）。
圖片來源：Keith Negley for Spectrum
今天，15 歲的菲尼克斯正在服用四種藥物的雞尾酒，並且已經保持穩定一年多了。他的情緒也保持穩定。“攻擊性消失了，”莎莉說。他的幽默感出現了，他可以安靜地坐著和家人一起看電視節目，或者討論他在新聞中看到的事情。他還培養了同情心。現在，當他學校裡的一個孩子以他過去可能做過的方式胡鬧時，他會告訴他的哥哥，“‘我欠你和媽媽一個道歉，’”莎莉說。“他已經透過別人的眼睛看到了這一點，這對他來說是真正的大開眼界。”她說，在大多數情況下，他很幸福。“他會突然在廚房裡說，‘你知道嗎，媽媽，我愛你。’他一生中從未說過這樣的話。”
當出現新症狀時，更換藥物的誘惑可能難以抗拒，尤其是在複雜的處方史可能會使家庭首先想到藥物的情況下。但有時解決方案要簡單得多。
去年秋天，菲尼克斯開始在白天上課時睡著。他早期服用的一種藥物也有類似的效果——讓他昏昏欲睡，他曾經在一家繁忙的餐廳吃午飯時睡著了——所以莎莉很擔心。他睡著是因為興奮劑藥效過後崩潰了嗎？還是因為某種藥物突然引起了新的副作用？她最不想做的就是調整他精心調整的方案。
在帶他去評估之前，她做了一些調查。“我買了一個 Disney Circle，”她說。“這是我一生中花過的最好的 100 美元。”該裝置可以監控和限制他們家的 Wi-Fi 網路。它顯示菲尼克斯半夜起床玩電子產品好幾個小時。她將其設定為限制夜間網際網路訪問——突然菲尼克斯又在上學期間保持清醒了。
“孩子們服用一種以上的藥物並不罕見。問題是：是人們在摸索著嘗試這個一點，那個一點，看看是否有效——還是理性的？”亞特蘭大埃默裡大學馬庫斯自閉症中心臨床試驗主任 Lawrence Scahill 問道。當藥物決定是明智地做出，並且每種藥物都有明確的目標時，藥物組合可以產生明顯的益處。Scahill 說，在這些情況下，“我會說存在理性的多重用藥。”
菲尼克斯的道路雖然曲折，但已將他帶到一個好的地方。他是一個例子，說明如果以關注、關懷和毅力嘗試多重用藥，就可以為自閉症患者提供蓬勃發展的機會。
但找到並維持正確的治療方案仍然取決於每位醫生、每個家庭、每個人。“這是一項正在進行的實驗，但這是一項完全不受控制的實驗，”Scahill 說。本、菲尼克斯、康納：他們每個人都面臨著不同的挑戰，並且不得不摸索自己的方式，因為處方在很大程度上仍然是一門藝術，而不是一門科學。明確的規則還需要很長時間才能到來，如果它們會到來。
延伸閱讀
這個故事最初發表在Spectrum上。