2017年11月，英國曼徹斯特 Artelo Biosciences 子公司的科學家們，安排一位實習生整理任何已發表的關於人體吸收、分佈和大麻二酚代謝的科學研究。該公司希望用這種化合物治療中風，這種化合物來源於大麻植物，俗稱 CBD，這項背景研究至關重要。
當實習生帶著她能找到的所有文獻回來時，只有一小疊：只有幾十篇論文。科學家們驚呆了。他們原本期望從一個受到生物醫學界和消費者如此關注的分子中獲得更多資訊。當他們檢視這些稀少的文獻時，他們想知道：這就是全部了嗎？
隨著各公司在藥物開發中追求 CBD，對 CBD 在體內如何發揮作用的資訊需求也在增長。在過去十年中，首批 CBD 藥物才獲得批准：Sativex 用於治療多發性硬化症症狀，在多個國家獲得批准；Epidiolex 用於治療美國兒童的某些型別癲癇。這兩種藥物的製造商 GW Pharmaceuticals 預計 Epidiolex 將很快獲得歐盟批准。除此之外，還有數十項正在進行的臨床試驗，針對從精神分裂症到克羅恩病到移植物抗宿主病等各種疾病——更不用說 CBD 在從精油到咖啡到衛生棉條等消費產品中的出現。
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西雅圖大麻資訊網站 Leafly 的神經科學家兼首席研究科學家尼克·吉科姆斯說：“CBD 的受歡迎程度正在爆炸式增長。” “似乎你走進的每家街角商店都在銷售 CBD 產品。” 最近的一項蓋洛普民意調查發現，僅在美國就有 14% 的美國人使用 CBD 產品，根據一項分析，到 2024 年，CBD 市場預計將超過每年 200 億美元。
CBD 有可能治療如此廣泛的疾病，因為它與體內的各種受體結合，特別是內源性大麻素系統中的受體，該系統參與疼痛、情緒、代謝、生殖等。這些受體存在於神經系統以及許多其他組織中，包括心臟、肝臟和免疫細胞。CBD 可能會引起噁心、疲勞和易怒等副作用，但不會讓人感到興奮。
考慮到人們使用大麻已有數千年曆史，科學家們對 CBD（通常是大麻植物中第二常見的活性化合物）如何被人體吸收和代謝仍然知之甚少。“不幸的是，”吉科姆斯補充道，“我們沒有我們希望擁有的關於劑量的資訊。”
美國國家科學、工程和醫學院在 2017 年的一份報告中，對缺乏幫助消費者明智選擇大麻產品的資訊表示遺憾。作者建議對大麻化合物在體內的生物作用和運輸、不同給藥途徑的有效性以及不同人群的劑量-反應曲線進行更多研究。CBD 複雜的生物化學特性和限制大麻研究的政府法規（主要在美國）共同阻礙了對其代謝的詳細瞭解。
荷蘭萊頓的大麻研究員兼顧問阿諾·哈澤坎普說，大麻和 CBD 在世界許多地方都很容易獲得，有時合法，有時不合法，有處方或沒有處方，這一事實造成了一個獨特的醫學、商業和法律難題。即使科學家們努力在官方試驗中將確定的劑量與醫療狀況相匹配，CBD 仍在不受控制的家庭實驗中進行測試。
事實上，GW Pharmaceuticals 早期對 CBD 的研究幫助患有癲癇症兒童的家庭產生了嘗試 CBD 的想法，並在其獲得批准為藥物之前就取得了成功。位於加利福尼亞州卡爾斯巴德的該公司執行長賈斯汀·戈弗談到這些家庭時說：“他們激勵和鼓舞了我們。”
資料匱乏
到 2018 年初，Artelo 已決定不再將 CBD 用於治療中風，但研究人員希望分享他們設法挖掘到的關於該化合物的資訊。在 一篇關於 CBD 加工的文獻綜述中，Artelo 和英國諾丁漢大學的合作者討論了 24 篇論文，其中大部分是對健康成人的研究。
根據他們的文獻調查，CBD 的半衰期從一小時到五天不等，具體取決於給藥途徑：例如，透過口腔噴霧給藥，其持續時間只有幾個小時。相比之下，注射和吸食的 CBD 持續時間約為一天。一項研究報告稱，31% 的吸食 CBD 進入了血液。兩年前在 Artelo 負責文獻檢索的實習生索菲·米勒說，從藥丸或口腔噴霧劑進入血液的比例被認為要低得多，她現在正在諾丁漢大學攻讀內源性大麻素系統博士學位。
該團隊在第二篇文章中更進一步，分析了 35 項臨床研究中使用的劑量。研究合著者、Artelo Biosciences 的顧問安德魯·耶茨指出，這些論文“良莠不齊”。研究的疾病包括焦慮症、糖尿病、慢性疼痛等。劑量範圍從每天每公斤體重不到 1 毫克到 50 毫克不等，但沒有研究報告 CBD 血漿濃度。約三分之二的研究報告稱 CBD 與改善的結局相關。
耶茨說：“更成功的試驗往往使用更高的劑量。” 不過，較低的劑量似乎對焦慮症有效。“需要進行更多的研究，而且需要以受控的、類似製藥的方式進行，”耶茨說。
這正是像 Artelo 和 GW 這樣的公司正在做的事情。自從米勒和她的同事在 2018 年 8 月完成文獻檢索以來，GW 釋出了更多關於健康受試者 CBD 代謝的研究，在各種給藥方案下，每次劑量高達 6,000 毫克。單次口服劑量後，CBD 迅速進入血液，在四到五個小時內達到最大血漿濃度。每日兩次給藥，該化合物在兩天後達到相當穩定的血液水平，儘管血液中 CBD 在一週內持續升高。該公司得出的結論是，每日兩次治療可提供穩定的 CBD 供應，副作用極小，包括噁心、頭痛和嗜睡。
但這並不意味著其他 CBD 油也能起到類似的作用。“這些資料特定於 Epidiolex 及其配方，”戈弗說。“不能簡單地從 Epidiolex 資料推斷到其他 CBD 配方。”
缺乏可靠的劑量資料意味著一些臨床試驗可能會失敗，不是因為 CBD 沒有幫助，而是因為他們沒有使用正確的劑量。其他試驗可能會確定一個可以接受的劑量，但不能最大限度地提高益處，同時最大限度地減少副作用。
許多患者並沒有等待更多關於劑量的資訊。他們渴望嘗試 CBD 產品來治療許多不同的疾病，並向醫生尋求指導。但在最近的一篇綜述中，醫生指出，許多臨床醫生不知道應該開多少 CBD，特別是當他們冒險嘗試超出癲癇和精神病等廣為人知的適應症時。
澳大利亞紐卡斯爾大學的藥理學家兼醫生詹妮弗·馬丁說，如果醫生有公式可以預測特定狀況的特定個體的起始劑量，那將有所幫助。對於許多其他藥物，如抗生素，醫生和藥劑師可以將患者的特徵（如年齡、性別或腎功能）輸入到這些方程式中，以獲得建議的劑量。馬丁說，如果試驗沒有提供每個可能的患者群體（如某些種族的人）的劑量資料，這尤其有幫助。她正在研究 CBD 和 THC（另一種著名的大麻化合物，是造成大麻興奮感的原因，但也具有醫療益處）的此類公式。
當馬丁在文獻中搜索 CBD 劑量指導方程時，為了最近的一篇綜述，她和米勒一樣，一無所獲。她甚至找不到一篇符合她標準的論文：靜脈給藥和報告個體患者的血液濃度。相比之下，THC 有 12 項研究可用，THC 具有更長的臨床歷史。
馬丁和她的同事們現在正在收集必要的 CBD 資料：他們需要血漿濃度和效果之間的相關性，從健康志願者開始，以及那些可能改變藥物加工的肝臟或腎臟問題的人。來自使用 CBD 治療特定疾病的人的資料也將很有用。
“這真的很可怕，不是嗎？” 馬丁說。“實際上沒有太多證據告訴我們，它 [CBD] 比我們目前擁有的其他療法好多少，比安慰劑好多少，以及我們應該使用多少劑量。”
劑量困難
CBD 的行為使其難以理解。它可能與內源性大麻素系統內外的不同細胞受體結合——包括血清素、阿片類藥物和多巴胺系統中的受體。吉科姆斯說，它在哪裡結合取決於劑量。在不同的濃度下，“它基本上可以表現為一種不同的藥物，”他說。因此，越多不一定越好。事實上，在一項研究中，抗焦慮作用在 300 毫克劑量後達到峰值；900 毫克的效果較差。
另一個複雜之處：CBD 是脂溶性的。如果與食物一起服用或注入油中，吸收到血液中的藥物量會增加。GW 在其 2018 年的研究中報告稱，與單獨服用藥物相比，液體藥物與包括煎蛋和培根在內的高脂肪餐一起服用時，血漿濃度增加了四倍以上。CBD 也可以被人體的脂肪儲存吸收，並在以後釋放出來。
所有這些都意味著理想的處方會因多種因素而異，包括但不限於性別、體重和醫療狀況。就 Sativex 口腔噴霧劑而言，新使用者從晚上噴一次開始，然後慢慢增加到有效劑量，每天最多 12 次噴霧。Sativex 還含有 THC，因此患者可以感覺到他們是否用量過多。對於 Epidiolex，兒童從每天每公斤體重 5 毫克開始，但如果需要減少癲癇發作，可以高達 20 毫克。
華盛頓州瓦雄島國際大麻和大麻素研究所研究與開發主管伊森·魯索說，無論適應症如何，最好的方法是從低劑量開始，並在長達兩週的時間內緩慢增加劑量。
另一個問題是 CBD 是一種植物性物質，來自一種植物，該植物產生 100 多種僅來自大麻的化合物，稱為大麻素，以及其他可能具有生物活性的分子，如萜類化合物。櫃檯上有售的大麻提取物含有不同量的 CBD 本身以及其他化合物。事實上，一些非處方產品經檢測，結果根本不含 CBD。哈澤坎普說，即使存在一些 CBD，也可能不足以產生效果。“人們給自己服用的劑量嚴重不足。”
即使是來自制藥公司或政府的更標準化的產品，其形式和純度也可能有所不同。“我們處理的不是單一分子，數量未知，就像標準的藥物製劑一樣，”魯索說。這意味著，除了兩種政府批准的藥物外，醫生不一定能指望臨床試驗來找到合適的劑量來給患者開處方，而患者可能會從不同的來源獲得產品。
科學界的一些人認為，大麻提取物中的無數化學物質可能是一件好事。額外的化合物可以產生一種稱為“隨行效應”的協同作用。事實上，一項綜述發現，與純化 CBD 相比，富含 CBD 的提取物以較低的劑量和更少的副作用對抗癲癇。魯索建議，使用此類提取物可能會產生更有效、更便宜的藥物。最重要的是，CBD 試驗人員還必須考慮藥物-藥物相互作用。像葡萄柚汁一樣，CBD 可以阻斷分解其他藥物的肝酶。
儘管面臨著無數挑戰，研究人員仍在奮勇前進。有些人正在監測已經使用非處方 CBD 的人，這些 CBD 來自不同的來源，用於治療各種疾病，以便更好地瞭解多少化合物可能對不同的疾病有效。“如果你有這些資料，這並不意味著你有證據，但你可以縮小看起來真正重要的產品和疾病的組合範圍，”哈澤坎普說。
馬丁指出，在她發表了關於 CBD 資料匱乏的綜述後，她接到了許多科學家的電話，他們渴望收集和分享正確的資訊。
“我簡直不敢相信這個社群為了快速推進這項研究而走到了一起，”馬丁說。
本文經許可轉載，並於 2019 年 9 月 6 日首次發表。