噬菌體病毒是被遺忘的超級細菌療法嗎?[節選]

一本新書講述了一批生物科技初創公司競相將微小的噬菌體病毒轉變為對抗抗生素耐藥性的新武器的故事

節選自《被遺忘的療法:噬菌體療法的過去與未來》作者:安娜·庫奇門特。(Copernicus Books,2011年出版。經 Springer Science+Business Media許可轉載)

2002年4月,弗雷德·布萊德索在他父母位於印第安納州韋恩堡附近的湖邊別墅做建築工作時,踩到了一根生鏽的釘子,釘子穿透了他的鞋子,卡在他的腳底。布萊德索清理了傷口,開車去了附近的一家醫院,醫生給他注射了破傷風疫苗。他想,這事就了結了。

一週後,他的腳腫了起來,傷口開始滲出膿液。布萊德索是一個身材魁梧、沉默寡言的男人,留著灰白的鬍鬚,曾是一名工廠工人,正在休病假,並與糖尿病作鬥爭。他決定去拜訪他的兄弟拉里,拉里是一名全科醫生,他開了10天的抗生素療程。這似乎奏效了;弗雷德感覺好多了。但在八月份,感染捲土重來,而且來勢洶洶。他的腳腫大了三倍——“看起來像個橄欖球,”他的妹妹薩哈拉說——一個新的感染部位出現在他大腳趾的根部。他穿不了普通的鞋子,更別說走路了。拉里讓他的兄弟住院治療,醫生開始給他進行高強度的靜脈注射抗生素治療。他們還在布萊德索的大腳趾附近植入了慶大黴素,這是一種看起來像一小串珍珠的抗生素,以便將高濃度的藥物直接輸送到感染部位。但糖尿病損害了布萊德索腳部的血液迴圈,使得抗生素更難充分滲透,也使得他自身白細胞更難擊退入侵的微生物。雖然傷口表面看起來有所好轉,但細菌已經在骨頭附近安家落戶,慶大黴素再也無法到達那裡。九周後,布萊德索的醫生放棄了。“我的醫生告訴我,即使沒有腳趾,我的生活質量也會很好,”他說。


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不久之後,布萊德索的妹妹薩哈拉收看了一集哥倫比亞廣播公司的新聞節目《48小時》。一集名為《沉默的殺手》的節目討論了抗生素耐藥性感染日益增加的情況。在報道了兩個可怕的病例後——一個女人的紙片劃傷變成了血液感染,一個18個月大的女孩差點因耳朵感染而喪命——故事轉向了一個與弗雷德的病例驚人相似的病例。阿爾弗雷德·格特勒,一位來自加拿大多倫多的爵士音樂家,在哥斯大黎加徒步旅行時摔斷了腳踝,之後腳踝發生了感染。和弗雷德一樣,醫生也建議他截肢。

格特勒拒絕聽從醫生的建議。為了尋求替代療法,他仔細查閱了醫學文獻,直到他看到一篇雜誌文章,描述了一種叫做“噬菌體療法”的治療方法。這種療法在美國一直使用到20世紀40年代,並且仍在東歐部分地區使用,它利用微小的病毒——噬菌體,簡稱噬菌體——對抗致病細菌。這些病毒是地球上最普遍存在的生物,是細菌的寄生蟲:它們透過攻擊和摧毀致命的細菌來繁殖。

世界上最古老的致力於噬菌體療法研究和實踐的機構位於喬治亞前蘇聯共和國的首都第比利斯。格特勒在加拿大最先進的醫院裡找不到治療方法,便買了一張去第三世界的機票。在那裡,醫生將一種琥珀色的肉湯注入了他的傷口,肉湯中充滿了肉眼看不見的生物。他報告說,經過三天的治療,他的感染消失了。雖然在他回到加拿大後又復發了,但病情已經很輕微,醫生最終可以將他的踝骨融合在一起。

薩哈拉的父親是一位浸信會牧師,她認為這個節目是上帝的旨意。她給弗雷德和拉里打了電話,然後花了整晚時間上網,閱讀她能找到的關於噬菌體療法的所有資料。她聯絡了西雅圖常青大學的噬菌體生物學家貝蒂·庫特,庫特與第比利斯保持著密切聯絡。庫特警告薩哈拉說,治療過程漫長,而且並非對每個人都有效。當薩哈拉堅持時,她把她介紹給了製備格特勒噬菌體的微生物學家。他們來自第比利斯G.埃利亞瓦噬菌體、微生物學和病毒學研究所,該研究所由噬菌體的法裔加拿大發現者費利克斯·德雷爾和他的密友,喬治亞細菌學家格奧爾基·埃利亞瓦於20世紀30年代建立。薩哈拉被告知,治療可能需要長達30天,費用為2000美元。

起初,拉里·布萊德索抵制這個想法。“你知道你的妹妹,她什麼都敢嘗試,”他告訴弗雷德。但是,在薩哈拉的催促下,他自己做了一些研究。他了解到噬菌體天然存在於土壤、自來水、湖泊和河流中,甚至存在於人們的腸道和鼻腔中。在與庫特交談後,拉里確定,即使治療不能治癒他的兄弟,很可能也不會傷害他。他同意了。

最後一步是籌集資金。這個家庭住在韋恩堡最貧困的地區之一,他們集中了所有資源購買機票,埃利亞瓦研究所同意讓他們分期支付治療費用。弗雷德和薩哈拉收拾好行李。

11月初凌晨5點,薩哈拉和弗雷德在第比利斯國際機場降落,不知道會發生什麼。喬治亞從蘇聯獨立十多年了,當時是前蘇聯共和國中最貧困和最不穩定的國家之一。由於阿布哈茲和奧塞梯這兩個分離省份的衝突而動盪不安,它面臨著難民危機和日益嚴重的犯罪。

曾治療過格特勒並經營著該研究所最古老的噬菌體治療實驗室之一的澤姆菲拉·阿拉維澤,一位六十多歲的婦女,和她的丈夫以及一位講英語的朋友來接他們。他們一起開車從機場沿著沒有路燈的道路行駛,車頭燈偶爾會照亮一條死狗或一個睡在水果攤旁邊的街頭小販。當薩哈拉發現一個奇怪的廣告牌,上面是一箇中年男子的臉,在喬治亞文字下凝視著前方時,阿拉維澤解釋說,這是一則尋人啟事。就在布萊德索一家到達前不久,一位英國銀行家在光天化日之下從第比利斯市中心被綁架。弗雷德轉向薩哈拉:“你把我帶到什麼地方來了?”

第二天,阿拉維澤開車送布萊德索一家去了共和國醫院,這是一座大型的煤渣磚建築,窗戶破損,雜草叢生的小院子外面有流浪貓在喵喵叫。在裡面,阿拉維澤帶他們去了一部電梯,可以帶他們上樓。電梯由一位老人操作,他靠每次乘坐收取微薄的費用為生,相當於每位乘客約2美分。由於呼叫按鈕壞了,電梯井裡迴盪著人們敲打電梯門並喊出樓層號的聲音。

弗雷德住進了醫院,薩哈拉被允許和他住在一個房間裡。很快,他們的醫生,外科主任古拉姆·格瓦薩利亞來了,並解釋說他的醫院將嘗試治癒弗雷德的全身——而不僅僅是腳部的感染。他的血液迴圈很差,血糖也很高,所以他們會給他制定飲食計劃,並嘗試讓他逐漸擺脫他一直在服用的大劑量胰島素。與此同時,澤姆菲拉將從他的腳上採集細菌樣本,並在她的實驗室中用噬菌體進行測試,看看哪些噬菌體有效。
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在電子顯微鏡下,噬菌體看起來像來自外太空的昆蟲。大多數噬菌體都有一個圓形的、多面體的頭部,一個細長的身體,一條尾巴,以及細長的、蜘蛛狀的腿。它們只有細菌的四十分之一大小,並以精心策劃的操作來消滅它們的獵物:它們首先附著在細菌細胞壁上,像注射器一樣,將它們的DNA注入細胞內部。在那裡,DNA顆粒以隱秘的效率運作,關閉細胞的繁殖機制,並對其進行重新程式設計,使其製造噬菌體而不是細菌。在大約30分鐘的時間裡,噬菌體在其不情願的宿主體內產生數百個後代,創造出一群新的“子代噬菌體”,這些噬菌體從細胞中爆裂而出,摧毀細胞,並匆匆尋找更多的獵物。

與抗生素不同,噬菌體在工作時會製造更多的自身,最終在數量上超過並根除它們被派去摧毀的細菌。但是,雖然抗生素對多種細菌有效,但每種噬菌體都是特異性的,這意味著微生物學家必須花費數天甚至數週的時間在實驗室中鑑定患者組織樣本中的細菌,並找到一種可以根除它的噬菌體。

埃利亞瓦研究所的診斷中心確定,弗雷德的感染是由兩種細菌引起的,銅綠假單胞菌金黃色葡萄球菌,阿拉維澤和她的同事們開始工作。他們在一系列培養皿中培養了弗雷德傷口中的細菌,每個培養皿包含兩條渾濁的單一細菌條帶。阿拉維澤將她的假單胞菌噬菌體(她大約有20種)儲存在帶有滴眼管的小玻璃瓶中。她的一位同事將第一種噬菌體的一滴滴在其中一個假單胞菌條帶的左側。她將下一種噬菌體滴在條帶的另一端,以此類推。每個細菌條帶得到兩種不同的噬菌體,每盤四個。然後,她將培養皿放入培養箱中18小時,讓噬菌體繁殖併發揮作用。第二天早上,他們讀取了結果。

有些噬菌體根本不起作用。在這些區域,條帶仍然像前一天一樣渾濁和不透明。另一些噬菌體留下了斑駁的圓圈——一些細菌被吃掉的小區域。只有一種噬菌體完美地發揮了作用:在尼諾滴下的地方,它吃掉了一個清晰的圓圈,那裡曾經是霧狀的細菌生長。這就是他們將用於弗雷德的噬菌體。他們在弗雷德的金黃色葡萄球菌菌株上進行了類似的實驗,然後混合、繁殖、滅菌了他們的噬菌體溶液,並將其倒入一組用本生燈密封的小玻璃瓶中。這個過程花了10天。

與此同時,布萊德索一家開始瞭解他們在醫院的鄰居。在他們房間對面的房間裡住著一家來自阿布哈茲的難民,阿布哈茲是喬治亞的兩個分離省份之一。這兩起正在醞釀的衝突使該國10%的人口流離失所,而且沒有足夠的住房容納所有人。醫院給這個家庭提供了一個房間,他們在那裡安裝了一個簡易廚房,並安頓下來。他們經常邀請弗雷德和薩哈拉到馬路對面共進午餐和晚餐。這個家庭的女家長有一臺小織布機,她在上面編織手工藝品在街上出售。她為弗雷德和薩哈拉各做了一雙襪子和一條小掛毯,掛毯上織著喬治亞的圖案。

當弗雷德的噬菌體制劑準備好後,醫生用它浸泡了他的腳。每天三次,一名護士會來,從紙板箱中取出兩瓶玻璃瓶裝的噬菌體,用剃鬚刀片切掉瓶尖,將其內容物轉移到注射器中,然後擠壓到弗雷德的腳趾上。醫生還讓他進行低糖、低脂飲食,並進行電刺激以改善他腿部的血液迴圈。30天后,他的傷口癒合了——而且他的飲食減輕了19磅。曾經是一個不會閉合的巨大洞口變成了一個大的但良性的老繭。弗雷德拄著柺杖來到這裡,卻能自己走路離開了。
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布萊德索的案例暴露了世界上最先進的醫療系統中的致命缺陷。自從青黴素在20世紀40年代中期首次大規模生產以來,富裕國家在傳染病方面享受了數十年的相對安心。製藥公司向市場注入了源源不斷的抗生素,這些藥物馴服了曾經致命的疾病,如肺炎和鏈球菌性咽喉炎。但是,隨著專利到期,細菌似乎已經被屈服,曾經肥沃的管道已經枯竭。主要的製藥公司已經將注意力轉向更新、更有利可圖的領域,如衰老疾病:高血壓、心臟病和糖尿病。患者終生服用這些藥物,而典型的抗生素療程只需幾天。

結果,細菌捲土重來。所謂的超級細菌,即對一種或多種抗生素具有耐藥性的細菌,在美國各地呈上升趨勢。這些細菌過去被限制在醫院病房內,但它們越來越多地滲入環境,在那裡它們感染原本健康的成人和兒童。從1999年到2008年,因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)住院的兒童比例增加了十倍,MRSA是感染布萊德索的菌株之一。目前,仍然有藥物可以對抗MRSA,但越來越多的細菌對所有可用的抗生素都具有免疫力。在2009年1月的一份報告《壞細菌,無藥物》中,美國傳染病學會寫道:“迫切需要針對這些泛耐藥性生物的新制劑。沒有證據表明這種需求在可預見的未來能夠得到滿足。”

噬菌體療法有可能成為對抗超級細菌的重要新武器。這種療法在20世紀90年代中期在西方重新被發現,為埃利亞瓦研究所破舊的大廳帶來了源源不斷的風險資本家、企業家和醫生。西方生物技術公司正在獨立地或在當地專家的幫助下,探索使用噬菌體對抗這些致命感染的方法。

噬菌體療法曾經被視為一種落後的療法,但在過去幾年中取得了重要的進展。2009年,英國Biocontrol有限公司完成了首次雙盲臨床試驗,表明噬菌體療法對於治療慢性、抗生素耐藥性耳部感染是安全有效的。美國陸軍資助了關於噬菌體是否可以治癒伊拉克戰爭退伍軍人一些最難治療的傷口感染的研究。肉類和海鮮公司正在其裝置上噴灑病毒,以保護消費者免受食源性疾病的侵害。研究人員正在探索噬菌體治療多種疾病的方法,如囊性纖維化患者的肺部感染、哺乳期母親的乳腺感染、鼻竇炎和尿路感染。在某些方面,噬菌體完全符合當前的傳統觀念,即簡單和天然的產品有時可以超越人工和化學增強的產品;一家公司的噬菌體已經獲得了有機、猶太潔食和清真認證。

噬菌體不是萬能藥。批評者指出,它們既能引起疾病,也能治癒疾病。透過將自身的基因與細菌的基因混合,噬菌體催生了一些我們最致命的病原體,包括產生毒素的白喉棒狀桿菌,它會引起白喉;以及大腸桿菌O157,它會引起嚴重的食物中毒。支持者反駁說,他們擁有篩選出這些流氓噬菌體的技術。與抗生素一樣,噬菌體也會產生耐藥性,但分離一種新的噬菌體可能比合成一種新的抗生素更快更便宜。最後,有些人認為噬菌體療法是一種由薄弱科學支援的邪教現象。但目前的生物技術初創公司正開始證明他們是錯誤的。

《被遺忘的療法》追溯了噬菌體的故事,從1917年它們在巴黎被發現;到喬治亞第比利斯,噬菌體療法最早的倡導者之一死於斯大林之手;再到諾貝爾領獎臺,傑出的科學家因噬菌體研究帶來的突破而獲得認可。在今天,這本書密切關注兩家專門從事噬菌體療法的生物技術公司的創始人,因為他們正在艱難地走向美國食品藥品監督管理局(FDA)的批准之路。

這種療法正處於兩種截然不同的醫療文化的十字路口。東方:前蘇聯,長期以來提供免費但低於標準的醫療保健。西方:美國,提供卓越的醫療保健,但並非所有人都能負擔得起。美國人習慣於高科技治療和快速治癒,而噬菌體療法不一定能做到這一點。製藥和生物技術公司為了保持創新源源不斷,期望獲得鉅額利潤。

西方噬菌體公司能從一種古老而普遍存在的病毒中賺錢嗎?他們能否使這種複雜的療法適應美國快速解決問題的文化?最後,他們能否解開這個故事核心長期存在的醫學謎團:噬菌體是治療致命的、再次出現的感染的被遺忘的療法,還是一種不可靠的民間醫學,帶有虛假的黃鐵礦光澤?

Pediatrics “Antibiotic Management of Staphylococcus aureus infections in US Children’s Hospitals, 1999 2008. Jason G. Newland et al. 2010; 125; e1294-e1300.

Helen W. Boucher et al. “Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America.” Clinical Infectious Diseases, 48 (Jan. 1, 2009): 1-12.

Anna Kuchment is a contributing editor at 大眾科學 and a staff science reporter at the Dallas Morning News. She is also co-author of a forthcoming book about earthquakes triggered by energy production.

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