在人類身體的眾多疾病中，很少有像那些摧殘大腦的疾病那樣讓醫學研究人員束手無策。經過幾十年的努力，有效治療，更不用說治癒，亨廷頓病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病，一直是許多人的挫敗感來源，因為舊的理論受到質疑，臨床試驗也宣告失敗。
基礎科學家取得了一些進展。在過去的幾十年裡，他們在識別導致各種神經退行性疾病（如阿爾茨海默病）遺傳形式的單個遺傳基因，以及非遺傳性或散發性腦部疾病背後的分子和神經機制方面取得了重大進展。然而，將這些發現轉化為有效的療法已被證明具有挑戰性。
由於像 CRISPR 這樣能夠真正改寫我們 DNA 的基因工程技術離常規應用還有一段距離，許多臨床研究人員已轉向一種更直接的基於基因組的方法來治療腦部疾病：操縱 RNA 以改變與疾病相關的蛋白質水平。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您將有助於確保有關塑造我們今天世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
DNA 提供我們的遺傳密碼，其姊妹分子 RNA 將該密碼翻譯成驅動我們大腦和無數身體功能的蛋白質。科學家現在可以使用稱為反義寡核苷酸 (ASO) 的分子來修飾這一過程，方法是與 RNA 結合並改變翻譯。ASO 是類似 DNA 的分子，與最初產生它們所對應的 RNA 的 DNA 非常相似。根據它們被設計結合的位置，這些反義分子可以阻止 RNA 被翻譯成蛋白質，從而降低體內或大腦中該蛋白質的水平。或者，可以設計這些相同的類似 DNA 的分子來干擾通常抑制或減緩翻譯的 RNA 機制。在這種情況下，會產生更多的蛋白質。
反義寡核苷酸的一個重大成功案例是 2016 年批准了一種名為 Spinraza（nusinersen）的藥物。這是首個獲批用於治療脊髓性肌萎縮症的藥物，脊髓性肌萎縮症是一種影響神經和肌肉之間交流的毀滅性疾病。此後，在包括阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化症 (ALS) 和亨廷頓病在內的大量神經退行性疾病中，都出現了前景廣闊的研究。
許多神經和神經肌肉疾病都是由特定蛋白質過多或過少引起的，理論上，反義療法可以介入以恢復正常的蛋白質功能。假設患者的大腦中充斥著過多的澱粉樣蛋白，這是阿爾茨海默病病理學的一個關鍵特徵：獲得足夠的 ASO 與產生該蛋白質的 RNA 結合，可能會降低其水平——在理想的世界中達到正常水平。另一種稱為 tau 蛋白的蛋白質也會在阿爾茨海默病或其他 tau 蛋白疾病（如運動員和士兵經歷的慢性創傷性腦病）患者的大腦中積聚。這些病理性蛋白質的列表還包括帕金森病中的 α-突觸核蛋白、亨廷頓病中的亨廷頓蛋白和某些形式的 ALS 中的 SOD1。
聖路易斯華盛頓大學神經病學家蒂莫西·米勒說：“反義寡核苷酸領域有很多令人興奮的地方。僅僅在過去的幾年裡，就出現了令人難以置信的活躍度。”
米勒多年來一直研究 ASO。他在實驗動物身上進行了關鍵研究，表明這些分子廣泛分散在大腦中——他將這些研究描述為“在神經系統疾病中使用這項技術的切入點”。米勒的工作已成為歐洲正在進行的 I 期臨床試驗的基礎。他自己的團隊已與 Ionis Pharmaceuticals 和 Biogen 合作，在 ALS 中測試該方法。到目前為止，這項研究表明，與 SOD1 結合的 ASO 不僅安全，而且還能將患者腦脊液中的蛋白質水平降低 37%。米勒在今年五月舉行的美國神經病學學會年會上展示了這些資料。
寡核苷酸療法的歷史與 Ionis 密切相關，米勒多年來一直與 Ionis 合作。（Ionis 由 Stanley Crooke 於 1989 年創立，最初名為“Isis”。但在恐怖組織伊拉克和敘利亞伊斯蘭國（ISIS）崛起後，Crooke 承認有必要更名。）該公司早期被一些人吹捧為“下一個微軟”，但在早期經歷了一些起伏。該領域的許多早期工作被證明是不準確的，反義研究的資助也逐漸枯竭。明顯的雙關語被丟擲：幾篇論文中都出現了“反義有意義嗎？”的變體。
但 Ionis 自此解決了分子方面的缺陷，並已確立了其在反義領域的領導地位，為一系列疾病（包括 nusinersen）的治療贏得了眾多批准。
米勒指出了反義技術的其他最新進展，例如 Tegsedi（inotersen），這是一種 Ionis 藥物，獲批用於治療一種名為轉甲狀腺素蛋白介導的澱粉樣變性的疾病，在這種疾病中，有毒蛋白質會在周圍神經中積聚。他還提到了最近發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的研究，該研究報告稱，寡核苷酸療法可能是亨廷頓病的一種有效治療策略。我們的許多組織，尤其是我們的大腦，通常含有一種名為 HTT 的基因，該基因編碼亨廷頓蛋白。該基因的一部分包含 DNA 程式碼的三個字母的重複片段——胞嘧啶、腺嘌呤和鳥嘌呤，它們被稱為 CAG 重複序列。在亨廷頓病患者中，這些重複序列過多，導致異常大的突變亨廷頓蛋白，從而造成神經元損傷。在亨廷頓病患者中，新的研究（已導致臨床試驗）表明，ASO 治療可以安全地降低擴大的蛋白質水平。理論上，這種相同的方法也可能適用於以特定蛋白質過度表達為特徵的其他神經退行性疾病，例如阿爾茨海默病。
反義療法也正在針對朊病毒疾病進行研究，朊病毒疾病涉及對大腦造成嚴重破壞的有毒蛋白質。站在反義朊病毒研究前沿的是一對夫婦：Sonia Vallabh 和 Eric Minikel。Vallabh 最初接受過律師培訓，Minikel 則接受過交通工程師培訓。然而，在 Vallabh 的母親死於一種快速進展的朊病毒性痴呆症（稱為致死性家族性失眠症）後，他們做出了徹底的職業轉變。
到 2012 年，Vallabh 和 Minikel 都開始從事實驗室工作。到 2014 年，他們開始在哈佛醫學院攻讀生物醫學博士學位，最終隸屬於馬薩諸塞理工學院和哈佛大學的博德研究所，他們仍然在那裡研究朊病毒療法（他們剛剛在四月份完成了博士學位答辯）。
朊病毒疾病，如克雅氏病和瘋牛病，傳統上被認為是“傳染性蛋白質”或畸形蛋白質引起的，這些蛋白質從神經元跳到神經元，使神經功能喪失。但這些疾病越來越被視為同一種疾病的變體，都源於一種特定蛋白質的錯誤摺疊：朊病毒蛋白或 PrP。Vallabh 和 Minikel 認為這種蛋白質是 ASO 治療的合適靶點。
Vallabh 解釋說：“所有這些疾病都以一位或另一位醫生的名字命名——例如克雅氏病或格斯特曼-施特勞斯勒-沙因克爾綜合徵——它們實際上都是同一種疾病的臨床亞型。在這些疾病的背後，有一種基因：朊病毒蛋白基因。”
受到亨廷頓病成功的鼓舞，Vallabh 和 Minikel 的團隊與 Ionis 合作，希望能開發出用於朊病毒疾病的 ASO 療法。研究人員已經在小鼠研究中看到了結果，並希望在幾年內將他們的工作轉移到人體研究中。
Vallabh 和 Minikel 對該領域的樂觀情緒被反義療法的一個主要缺點所緩和：成本。
第一年 nusinersen 治療的費用為 75 萬美元，隨後每年的費用為 37.5 萬美元。因此，世界上許多公共醫療保健系統最初不願資助該藥物。然而，nusinersen 現在已在 40 多個國家/地區獲得推薦——至少在部分患者中。“這很多，”Minikel 同意道。“但不幸的是，大多數罕見病藥物都是這樣。”
大多數針對大腦的反義寡核苷酸療法的另一個缺點是，它們通常需要鞘內注射，類似於脊髓穿刺，這讓許多患者感到不安。另一方面，這些藥物的半衰期很長，因此通常每年只需治療幾次。隨著該領域找到更有效地製造藥物的新方法，價格可能會下降。
研究人員正在繼續改進這項技術。冷泉港實驗室的生物化學家 Adrian Krainer 與 Ionis 合作開發了 nusinersen，他說他的團隊正在努力推進 ASO 技術，以更準確地抑制或上調 RNA 活性，從而影響蛋白質的產生。它旨在精確控制基因的開啟或關閉。
Krainer 是 Stoke Therapeutics 的聯合創始人，該公司專注於使用反義寡核苷酸治療嚴重的遺傳疾病。Stoke 最先進的候選藥物是用於 Dravet 綜合徵，這是一種罕見且嚴重的兒童癲癇病，但其團隊也在尋求治療眼部、肝臟和腎臟疾病，甚至某些癌症。“這裡有很多事情正在發生，而且這些都不是容易解決的問題，”Krainer 說，他將整個學術生涯都投入到 RNA 調控的研究中。“但是，如果有一種方法可以治療一系列疾病，那不是很好嗎？”
一些神經退行性疾病會持續多年；另一些疾病，如朊病毒疾病，可能會迅速發展。最重要的是，它們永不停息。
就他而言，Minikel 希望這種情況不會永遠持續下去。“如果我們找不到針對特定病理性蛋白質的方法，也許我們可以開發一種針對其相應 RNA 的藥物，”他說。“有一整類疾病一直有點遙不可及，但現在它們正進入視野。”