阿爾茨海默病研究人員的普遍共識是，該疾病的主要罪魁禍首，一種名為澱粉樣蛋白β的蛋白質，是一種不幸的廢物，據知在身體中沒有任何有用的作用，而且可能會產生毀滅性的後果。當不能從大腦中適當清除時，它會積聚成斑塊，破壞神經細胞之間的連線——突觸，導致認知能力下降和記憶喪失。因此，這種蛋白質已成為尋找阿爾茨海默病治療方法的主要藥物靶點。
現在，哈佛醫學院和馬薩諸塞州總醫院的一個研究團隊提出了一個非常不同的說法。在本週發表在《科學轉化醫學》雜誌上的一項研究中，神經學家魯道夫·坦齊和羅伯特·莫伊爾報告了證據，表明澱粉樣蛋白β具有至關重要的作用：保護大腦免受入侵微生物的侵害。
“最初的想法可以追溯到2010年左右，當時羅布喝了幾杯科羅娜，”坦齊開玩笑說。莫伊爾偶然發現了澱粉樣蛋白β和LL37之間的驚人相似之處，LL37是一種蛋白質，作為大腦先天免疫系統中的步兵，殺死潛在的有害細菌並提醒其他細胞它們的存在。“這些型別的蛋白質，雖然很小，但在它們的作用方面非常複雜，”莫伊爾說。“而且它們非常古老，可以追溯到多細胞生命出現之初。”
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正如已知澱粉樣蛋白β所做的那樣，這些抗微生物蛋白可以積聚並形成原纖維，當未得到適當調節時，會產生有害影響。然而，與澱粉樣蛋白β不同，它們在免疫系統中的作用已被廣泛接受：它們阻止微生物粘附到宿主細胞，並最終捕獲它們。因此，五年前，這對研究人員開始確定澱粉樣蛋白β是否也可以充當天然抗生素。他們之前在體外探索了他們的假設，但在這項新研究中，他們使用了蠕蟲和小鼠。對於這些動物模型，他們比較了澱粉樣蛋白β過度表達與不產生澱粉樣蛋白β時發生的情況，發現前者導致對感染的抵抗力增強和更長的存活率。
該團隊首先用一種名為白色念珠菌的真菌感染培養的人類和倉鼠細胞，發現澱粉樣蛋白β的高表達具有保護作用，使未感染細胞的數量增加了一倍。然後，研究人員轉向通常在真菌紮根後無法存活超過兩到三天的蛔蟲或線蟲。然而，過度表達澱粉樣蛋白β的線蟲在感染後五到六天仍然很強壯。最後，研究人員用一種沙門氏菌菌株感染小鼠的大腦，以引起腦膜炎。經過基因改造以過度產生人類澱粉樣蛋白β的小鼠的存活時間幾乎是沒有該蛋白質的小鼠的兩倍。
坦齊和莫伊爾表示，最令人震驚的是，當他們將細菌注射到阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中時，澱粉樣斑塊——該疾病的標誌——在48小時內形成。“我們甚至不知道這有可能，”坦齊說，“澱粉樣斑塊會一夜之間迅速形成。”在每個斑塊的中間都有一種沙門氏菌，這支援了澱粉樣沉積物是在微生物周圍形成的，作為一種誘捕機制的理論——就像LL37和其他已確立的抗微生物蛋白一樣。
羅馬大學薩皮恩扎大學的微生物學家安娜·帕拉馬拉說：“這些結果特別有趣。”她沒有參與這項研究。“之前的[研究]表明，包括病毒在內的幾種傳染性病原體會觸發澱粉樣蛋白β的產生和積累。”皰疹和流感只是其他研究團隊測試過的兩種感染。
哈佛大學團隊的新發現進一步證明，阿爾茨海默病可能是由感染無意中引發的，這種感染導致產生過多的澱粉樣蛋白。隨著人們年齡的增長，免疫系統和血腦屏障變得越來越脆弱，使微生物更容易潛入大腦。坦齊說，不需要太多這些病原體就會引起澱粉樣蛋白的積聚。“這可能會迅速啟動導致疾病的級聯反應，”他說，“導致纏結和炎症。阿爾茨海默病的所有三個支柱都在那裡。”
帕拉馬拉說：“可以推測，在輕微感染期間，澱粉樣蛋白β的產生可能有所幫助。” “但是在持續或重複感染的情況下，澱粉樣蛋白β水平可能會積累，超過閾值。在這種情況下，其保護作用可能會轉變為眾所周知的神經毒性作用。”
澱粉樣蛋白β在體內具有積極功能這一觀點可能會改變科學家對待潛在治療方法的方式。坦齊說：“我們可能想考慮稍微降低它的水平，而不是試圖完全消除這種蛋白質。” 此外，莫伊爾補充說，現在試驗中的藥物在很大程度上旨在透過靶向適應性免疫系統中的途徑來減少炎症。但是，如果澱粉樣蛋白的產生和沉積是先天免疫反應，那麼靶向先天免疫途徑或微生物本身可能是正確的方向。
他們不期望說服科學界相信這一點很容易。“這真的會引起該領域的很多不安，”坦齊說。“任何新的革命性發現首先都會受到嘲笑，然後遭到強烈反對，最後被認為是顯而易見的。我們已經準備好迎接嘲笑和強烈反對，我們認為我們有足夠的資料，因此我們可以期待顯而易見。”
但是這對搭檔還有很長的路要走。他們現在正在推進一項計劃，系統地表徵衰老大腦中發現的微生物。他們希望從那裡確定可能參與阿爾茨海默病發病的病原體，以及可能在其他澱粉樣蛋白疾病（如糖尿病）中發揮作用的病原體。
莫伊爾說：“我們正站在一座山峰的頂端，上面覆蓋著一層新形成的積雪。” “您去哪裡取決於您的選擇。有太多東西需要探索。”