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超級細菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）在醫生和患者中引起了恐慌，因為它具有使其對許多抗生素免疫的遺傳特徵，並且它可能致命。然而，鮮為人知的是另一類也對抗生素產生耐藥性的細菌，但其原因一直困擾著科學家。這些細菌會導致耳朵、泌尿道和術後傷口出現頑固感染，即使從它們的基因圖譜來看，它們應該是抗生素的完美靶標。
研究人員現在開始弄清楚這些細菌如何抵抗抗生素治療：透過利用幫助它們承受環境壓力的相同特性。週五發表在《科學》雜誌上的兩篇新研究論文顯示，細菌如何利用它們在沒有食物或暴露於活性氧的情況下忍受長時間的能力來對抗抗生素。瞭解這些防禦機制可能會為提高現有療法的療效提供新途徑。
科學家們尚未完全瞭解抗生素在分子水平上的作用機制，但他們認為藥物的部分有效性是透過向細菌細胞引入活性氧來實現的，從而破壞關鍵的細胞結構。
紐約大學醫學院的生物化學家葉夫根尼·努德勒和他的同事們揭示了細菌如何保護自己免受這種“氧化應激”的詳細資訊。它們會產生硫化氫，這種硫化氫與一氧化氮（細菌代謝的典型副產物）結合，似乎可以保護細菌免受抗生素的攻擊。努德勒的團隊發現了三種酶，這些酶負責觸發金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和其他細菌中這種氣體的產生。“這是一個重大驚喜，”他說。“如果你用抗生素處理細胞，你會看到它們立即開始產生更多的[硫化氫]。”
根據第二篇論文，缺乏營養的細菌也可以利用其虛弱狀態來抵禦抗生素。科學家們已經知道，營養匱乏的細菌能夠更好地抵抗抗生素帶來的化學衝擊。這種反應，被稱為嚴格應答，在細菌物種中很常見。問題是，當面臨低水平的營養時，細菌只是在潛伏下來，還是更積極地保護自己。
蒙特利爾麥吉爾大學的微生物學家道·阮和她的同事研究了從慢性感染患者身上分離出的綠膿桿菌菌株的行為，綠膿桿菌是一種相對常見的細菌，可引起泌尿道、腎臟或肺部感染。他們發現，當細菌沒有獲得足夠的營養時，它們會表現出嚴格應答的跡象。“當細菌感知到飢餓時……[它們]會產生一種名為(p)ppGpp的警報訊號，”阮在《科學》播客中解釋道。“這使得細胞能夠調節大量基因，從而使其能夠更好地適應和在飢餓和壓力下生存。”
為了測試嚴格應答是否也能保護細菌免受抗生素的侵害，研究人員建立了一種缺乏這種警報的突變菌株。事實上，抗生素對那些無法開啟嚴格應答的細菌菌株更為有效。這種模式在小鼠身上也成立。當感染了缺乏應答的細菌的小鼠接受抗生素治療時，它們的感染得到了清除，小鼠也存活了下來。“對於正常的野生型細菌，即使你用抗生素治療它們，小鼠也會死亡，”阮在播客中說道。
改變抗生素
研究人員仍在進一步瞭解這些不同的反應是如何在分子水平上被觸發的。“這些研究共同表明，細菌具有巧妙的抗氧化策略來對抗抗生素產生的氧化損傷，”霍華德·休斯醫學研究所的調查員詹姆斯·柯林斯指出，他也是一篇關於同一期《科學》雜誌上的兩篇新論文的文章的合著者。兩個研究團隊都提出了可以增強我們現有藥物強度的新機制。
“也許你可以找到一種方法來利用這種飢餓反應，如果以某種方式破壞嚴格應答，你可以使細菌對目前可用的抗生素敏感，”阮說。如果在努德勒的研究中，觸發細菌產生保護性硫化氫的酶被停用，這些細菌可能會更容易受到藥物的攻擊。他和他的團隊正在使用高通量篩選來尋找抑制酶的小分子。他們已經找到了一些似乎能夠去除其中一種酶的候選物。
但是，更多地瞭解這些適應良好的細菌的複雜性也表明，“我們與細菌的戰鬥可能比我們想象的要艱難，”柯林斯警告說。