麻醉與老年人的大腦

威廉·西伯當時正在他的花園裡工作。不是嗎？他確信自己剛才還在摘番茄。現在他似乎在某種康復醫院裡。而且人們看著他的眼神是不是有點奇怪？他們到底在幹什麼？

西伯，當時是一位 88 歲的退休兒科外科醫生，他知道有些不對勁。正如幾個月後他告訴他的兒子弗裡茨的那樣，他無法擺脫籠罩著他的可怕的迷霧般的困惑和偏執。

這種譫妄持續了大約一週。它始於一次相當常規的脊柱手術之後，目的是緩解由椎管狹窄（脊髓周圍空間狹窄）引起的神經壓迫。這個 45 分鐘的手術按計劃進行。他的麻醉師使用典型的藥物混合物對他進行了鎮靜。

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在手術之前，西伯沒有任何明顯的認知困難。他和他的妻子在匹茲堡附近的一個退休社群裡獨立生活，仍然自己開車，並且每週閱讀一本關於他最喜歡的歷史和園藝主題的書。但是他在康復期間的經歷“把他嚇壞了”，弗裡茨回憶道。“他知道他的行為，用他的話說，是‘瘋狂的’。他對此無能為力，這讓他很困擾。”

這也困擾著他的兒子。作為約翰·霍普金斯灣景醫療中心的麻醉科主任，弗裡茨對此產生了專業的興趣。在他父親 2007 年的手術後不久，他加入了研究手術和麻醉對老年患者大腦影響的研究人員行列。幾十年來，醫生們一直有傳聞稱，老年患者在手術後會出現精神變化，從短期定向障礙到完全痴呆。但直到最近，他們才開始認真調查這些變化的普遍性、持續時間以及一系列潛在的原因、機制和可能的解決方案。

到目前為止，這些努力還沒有找到任何確鑿的證據表明麻醉或手術，或兩者兼而有之，直接導致了術後認知問題。但間接證據正在積累。幾個問題顯得突出：如果這種聯絡是真實的，那麼主要罪魁禍首是使人喪失意識的藥物、手術壓力還是可能伴隨而來的腦部炎症？特定型別的麻醉是否比其他麻醉更有害？某些患者是否更容易出現與手術相關的認知能力下降？也許最關鍵的是，是否有辦法避免任何潛在的負面影響？

迄今為止，已經出現了一些指導原則——其中包括在患者被推進手術室之前提供諮詢和評估患者認知能力的重要性——但明確的答案來得還不夠快。美國每年有超過 1700 萬老年人接受手術。隨著超過 7500 萬嬰兒潮一代進入他們的黃金時期，面臨髖關節置換、心臟修復和各種其他手術的美國人數量肯定會上升。很快，更多的老年人及其家人將面臨艱難的決定，因為他們試圖在最佳治療方案與認知能力和生活質量的潛在風險之間取得平衡。

從譫妄到痴呆？

研究人員在 20 世紀 90 年代開始認真探索手術和麻醉的潛在認知影響，主要關注兩種結果：術後譫妄，其特徵是暫時性定向障礙、幻覺和記憶問題，以及術後認知功能障礙。後者，即 POCD，包含一系列持久的缺陷，其中包括學習、記憶、注意力和抽象思維方面的問題。這些研究表明，術後譫妄非常常見，在 65 歲以上的患者中發生率高達一半，甚至更多患者表現出一些較輕微的意識模糊。他們還發現，POCD 影響了至少三分之一的老年患者，儘管由於沒有標準的方法來測量或診斷它，因此已經證明很難確定。

2001 年，《新英格蘭醫學雜誌》上的一項關鍵研究記錄了更高比例的譫妄和 POCD，以及兩者之間明顯的重疊。杜克大學領導的一個團隊測量了 261 名患者（所有年齡超過 50 歲）在冠狀動脈搭橋術前後神經認知功能。他們進行的測試包括一些測試，用於測量這些人記住故事細節以及一系列數字和形狀的能力，以及他們透過連續數字或字母畫線的速度。

出院時，通常在手術後一週，超過一半的參與者在至少一項測試的認知領域中表現出至少 20% 的下降。許多人很快得到改善。六週後，仍有 36% 的人感到吃力；六個月後，不到四分之一的人感到吃力。但對於這些受試者中的相當一部分人來說，他們的認知問題持續存在或再次出現：手術五年後，返回接受測試的 172 名患者中有 42% 的人表現出認知能力下降的跡象。在出院時認知能力下降的患者中，這些損失是另一項研究中跟蹤了五年的近 6000 名醫療保險患者的兩到三倍。

此後的幾年裡，越來越多的研究表明，看似暫時的術後缺陷可能會在手術後幾個月甚至幾年後重新出現。“我們確實知道，在醫院接受手術的患者發生譫妄的機率非常高，而且我們知道，這會增加患者日後認知能力下降的風險，”澳大利亞墨爾本聖文森特醫院的麻醉研究員利斯貝斯·埃弗裡德說。

去年，貝斯以色列女執事醫療中心和其他地方的研究人員試圖量化這種風險。他們跟蹤了 560 名年齡均超過 70 歲且最初被證明沒有痴呆症的個體，他們正在接受全髖關節置換術或其他重大手術。他們發現，134 人（約佔 24%）經歷了術後譫妄。與未發生譫妄的參與者相比，發生譫妄的參與者在多年後更有可能表現出精神衰退。儘管兩組平均都經歷了一些認知能力下降，但在患有譫妄的組中，下降速度幾乎快了三倍。然而，尚不清楚的是，這種下降是由譫妄引起的，還是譫妄表明存在某種潛在的大腦脆弱性，還是完全是其他原因造成的。

劑量與深度

在西伯背部手術幾個月後，他面臨膝蓋手術。他的術後意識模糊已經完全消退，但他仍然感到擔憂。“我不能再讓那種事情發生在我身上了，”他告訴他的兒子。因此，弗裡茨要求他父親的麻醉師考慮使用區域性麻醉，區域性麻醉可以產生較輕的鎮靜作用，他認為，可能對他父親的思維影響較小。她同意了，這個策略奏效了（儘管對於時間較長的手術來說，這並不總是可行的選擇）。西伯沒有出現譫妄，並且在住院兩天後就“頭腦清醒”地出院回家了，弗裡茨回憶道。“這真的讓我開始思考老年人的藥物劑量是否存在問題。”

為了找出答案，2010 年，弗裡茨和他的同事評估了 114 名其他方面健康的、接受髖部骨折手術的老年患者的譫妄情況。醫生沒有使用全身麻醉，而是透過脊柱注射不同劑量的丙泊酚。為了估計患者的麻醉深度，研究人員使用了所謂的雙頻譜指數 (BIS) 監護儀。該裝置根據大腦的電活動來衡量意識水平，透過放置在頭皮上的電極進行測量。他們發現，在手術後，透過 BIS 測量僅接受輕度鎮靜的患者——無論他們接受了多少麻醉——與其他人相比，術後譫妄的發生率降低了一半。換句話說，鎮靜深度而不是麻醉劑量預測了某人是否會經歷譫妄。

然而，其他研究確實將麻醉劑量與譫妄聯絡起來。2013 年，香港中文大學的研究人員評估了 921 名接受重大手術的老年患者，其中只有一部分人接受了 BIS 監測，以確保他們保持最低限度的鎮靜狀態。與未接受監測的組相比，接受 BIS 監測的患者在靜脈注射丙泊酚時平均接受的劑量減少了 21%，吸入時平均接受的劑量減少了 30%。他們發生術後譫妄或在出院後三個月發生 POCD 的可能性也降低了 30% 以上。杜克大學麻醉師邁爾斯·伯傑（未參與這項工作）說，較低的麻醉暴露可能是“關鍵因素”。

然而，使情況複雜化的是，其他證據暗示，深度鎮靜有時可能保護患者的腦功能。2015 年，西奈山醫院麻醉學、老年病學和姑息醫學研究員斯泰西·戴納和她的同事重新分析了 105 名接受靜脈或吸入全身麻醉的大型手術老年人的 BIS 測量結果。他們發現，平均而言，手術後三個月，處於深度麻醉狀態的時間延長 50% 的患者 POCD 發生率較低。深度鎮靜時間較長的人也表現出更多的爆發抑制，這是一種神經活動，其特徵是幾乎沒有大腦功能，只是偶爾出現陣發性活動。戴納的團隊懷疑，深度鎮靜引起的持續性爆發抑制可能保護大腦免受創傷。

她的研究突出了一個核心問題，即麻醉劑是損害還是保護大腦。這種不確定性持續存在，很大程度上是因為研究人員仍然不完全瞭解麻醉劑的工作原理。一般來說，這些藥物會減緩整個大腦的神經放電。但正如倫敦帝國學院生物物理學和麻醉學研究員尼克·弗蘭克斯解釋的那樣，有些藥物還會增強沿著使我們昏昏欲睡的通路上的神經活動。在另一個層面上，研究表明，麻醉劑會擾亂神經遞質通常與其受體相互作用的方式。日內瓦大學的研究員拉斯洛·武茨基茨表示，許多常見的麻醉劑，包括七氟醚和丙泊酚，會與調節記憶、注意力和注意力的受體結合，甚至可能重新連線對這些功能至關重要的連線。

動物研究一致表明，一些全身麻醉劑會損傷神經元，改變允許神經細胞交流的樹枝狀樹突，並引發學習問題。但他們也表明，其他藥物可能保護大腦免受損傷。可能是動物的年齡有助於確定任何神經元變化的永續性。例如，武茨基茨認為，年輕、發育中的大腦足夠靈活，可以補償或逆轉麻醉引起的改變 [見下文“兒童的風險如何”]。戴納說，術後認知問題可能源於多種因素，“這是使理解人類模型如此令人困惑的原因之一”。

與炎症的聯絡

西伯從他的第二次手術中迅速康復，但在幾年後開始出現痴呆症的跡象。他的精神能力持續惡化，直到 2015 年去世。西伯的軌跡——術後出現的認知困難，然後消退並最終復發——與許多患者的情況相符。鑑於關於麻醉的大量未解答的問題，他的兒子像許多其他專家一樣，開始考慮手術本身以及一個推測的後果：神經炎症等因素。

炎症是我們身體對創傷的自然反應——免疫細胞釋放化學物質來幫助癒合損傷、阻止入侵者並保護我們免受進一步傷害。但有時這種防禦機制會出錯，在只需要少量激增時發動全面戰爭。現在許多研究人員認為，手術會引發腦部炎症，進而產生認知問題。“手術會造成炎症性損傷，然後這種損傷會重定向到大腦，”賓夕法尼亞大學的麻醉研究員羅德里克·埃肯霍夫說。

一系列研究表明，齧齒動物對手術表現出強烈的炎症反應，這增加了他們患 POCD 相關腦損傷的風險。2016 年，一項小鼠研究發現，手術引發了大腦記憶中心的炎症，這損害了動物回憶熟悉的小鼠的能力，以及其他測試。相比之下，當動物僅接受麻醉而沒有手術時，它們沒有表現出記憶問題。同一項研究報告稱，被設計為缺乏正常炎症反應或在手術期間接受抗炎藥的小鼠也可以避免這些認知代價。

不幸的是，在人類身上，研究結果不太直接。例如，如果神經炎症導致認知問題，那麼簡短、相對非侵入性的手術可能風險較小。但在 2015 年的一項初步研究中，老年病學主任潘新欣和她在紐約長老會皇后醫院的同事比較了數十名老年人在接受腹腔鏡結腸手術（切口小）或侵入性更強的結腸手術後的精神結果。他們發現，幾乎一半的患者都經歷了 POCD，並且兩組的發生率基本相同。同樣令人困惑的是一項中國研究，研究人員隨機分配老年膝關節手術患者接受帕瑞昔布（一種抗炎藥）或生理鹽水加全身麻醉。他們發現，帕瑞昔布組表現出較少的炎症標誌物，並且術後一週 POCD 的發生率降低了一半。三個月後，差距縮小，這讓人懷疑炎症在多大程度上長期損害認知。

其他研究表明，慢性心臟病、高血壓和阿爾茨海默病等疾病與神經炎症有關。在患有這些疾病的人中，他們已經更容易出現認知能力下降，透過手術或藥物引發額外的炎症可能會加速正在進行的過程。2013 年，埃肯霍夫和他在賓夕法尼亞大學的同事探索了這一想法，研究了手術和麻醉對正常小鼠與基因工程改造為患有阿爾茨海默病樣痴呆症的小鼠的影響。他們發現，手術導致基因改造小鼠出現嚴重的學習和記憶問題。但正常小鼠的手術和兩組的麻醉對認知能力沒有顯著影響。

去年，凱蒂·J·申寧和她在俄勒岡健康與科學大學的同事回顧性分析了兩項研究的資料，並將 182 名在全身麻醉下接受過一次或多次手術的老年人與 345 名從未接受過手術或至少避免了全身麻醉的同齡人進行了比較。他們發現，接受全身麻醉的組在七年內平均表現出明顯更差的認知能力，並表現出腦萎縮和腦室擴大——腦腔擴大與痴呆症有關。在攜帶 APOE4 等位基因的手術患者中，這些變化最為明顯，APOE4 等位基因是一種增加患阿爾茨海默病風險的基因變異。

“也許受影響最大的人已經面臨認知能力下降的風險，並且可能已經在下降，”麻醉學和圍手術期醫學研究員申寧說。“也許在他們經歷重大生活壓力（例如手術）之前，這種情況一直未被認識到，而手術之類的壓力將他們推下了懸崖。”

降低您的風險

西伯的手術最終是否導致了他的痴呆症？他的兒子不能排除他父親一直有風險並且無論如何都會惡化的可能性。“老年人的問題部分在於，您觀察到的是更長的衰退軌跡的一部分，”戴納說。“因此，要理解這個人是僅僅有正常的與年齡相關的變化，還是有與手術和麻醉相關的實際問題，可能有點棘手。”

無論原因是什麼，術後認知問題都給患者及其家人帶來了嚴峻的挑戰。約翰·霍普金斯記憶和阿爾茨海默病治療中心聯合主任埃絲特·吳描述了一種非常常見的場景：一位老年人接受了常規手術，最終要麼依賴家人，要麼需要輔助生活設施。在此之前，專家們正在推薦幾種可能有助於降低術後譫妄和 POCD 風險的策略。

首先，應以坦誠的方式告知老年患者及其家人可能的風險，並讓他們瞭解任何非手術選擇。對於那些面臨手術的人，西伯提倡術前篩查輕微的認知障礙。那些表現出認知變化跡象的人將受益於遵守循證指南，例如術後增強康復，其目的是透過諮詢、減輕生理壓力和標準化麻醉方案（例如使用較低劑量或較少鎮靜）來減少手術併發症。即使是簡單的策略——例如確保老年患者始終在床邊備有眼鏡或助聽器——也有助於減少定向障礙。同樣，如果允許患者在康復期間自行醒來而不是被叫醒，他們可能會感覺不那麼不安。

研究人員強調，手術、麻醉、POCD 和痴呆症之間可能存在的聯絡不應嚇退任何人，讓他們不敢接受可以改善健康或生活質量的手術。相反，他們希望最大限度地提高患者的預後。多倫多大學的麻醉研究員貝弗利·奧瑟說，手術後說“奶奶手術後就一直不太對勁”是不可接受的：“僅僅存活是不夠的——我們希望他們能夠茁壯成長。”

兒童的風險如何？

需要手術的兒童是否面臨與老年患者相同的認知風險？一些流行病學研究表明，早期接觸手術和麻醉可能會在日後導致神經發育問題，但最可靠的研究往往表明沒有長期的認知後果。

2016 年，隸屬於默多克兒童研究所和澳大利亞墨爾本皇家兒童醫院的麻醉和疼痛管理研究員安德魯·戴維森和他的同事研究了 700 多名嬰兒時期接受腹股溝疝手術的兒童的認知結果。這些嬰兒隨機接受了脊髓麻醉或全身麻醉，時間略低於一小時。當研究人員在大約一年後重新評估這些幼兒時，兩組在認知、語言、運動技能、行為以及社交或情感技能測試中表現同樣出色。“在兩歲時，沒有任何區別，”戴維森說。“但這並不意味著在其他神經認知領域沒有一些影響，”他補充說，並指出這些孩子長大後將再次接受評估。

在去年發表的另一項研究中，哥倫比亞大學兒科麻醉學研究員莉娜·孫和她的同事追蹤了 105 名在三歲生日前接受擇期疝氣手術並接受全身麻醉（中位時間為 80 分鐘）的兒童。五到十二年後，研究人員在智商、記憶力、注意力、學習能力、運動功能和語言方面將這些兒童與他們未接觸過的兄弟姐妹進行了比較。同樣，兩組的認知評分相似。

孫說，這項研究應該“讓有健康孩子接受短暫手術的父母非常放心”。然而，需要多次或長時間手術的兒童可能會經歷更持久的神經變化。事實上，FDA 最近釋出了一項安全警告，指出在非常年幼的兒童中長期或頻繁使用全身麻醉可能會損害他們的大腦。孫說，在這種情況下，“我們不能一概而論地說沒有問題”，但目前的研究正在解決潛在的風險。 —A.A.