1962年，一位名叫詹姆斯·尼爾的人類遺傳學家提出了一個假設，以解決一個令人困惑的進化難題。現在被稱為2型糖尿病的疾病——他認為是由某個未被識別基因的單一變異引起的——可能導致衰弱的症狀，包括失明、心臟病和腎功能衰竭。它也可能影響人們的生育年齡。在古代人類中，當沒有治療方法時，這些特徵可能會阻止受折磨的個體尋找配偶、生育子女並將致病基因傳給後代。換句話說，自然選擇應該已經消除了該基因，從而消除了這種疾病。
然而，這種疾病很常見，而且越來越普遍。尼爾想知道，攜帶如此衰弱基因的人們是如何生存下來的，以及為什麼以血液中糖葡萄糖水平異常升高為特徵的糖尿病變得越來越普遍？
尼爾花費了大量時間研究土著居民，例如亞馬遜地區的亞諾瑪米人，他們與其他現代人一樣，基因庫中可能也有與糖尿病相關的基因變異，但幾乎從不患糖尿病或肥胖症。（肥胖會增加患2型糖尿病的風險。）土著人民與發達社會人民之間的對比給了他一個想法。他認為，在遙遠的過去，很可能存在食物短缺的時期，導致飢餓甚至普遍的饑荒。尼爾寫道，攜帶一種基因變異的人，這種變異使他們的身體在“食物攝入和/或利用方面特別有效”，會將更多的稀缺卡路里儲存為脂肪。在饑荒時期，額外的脂肪會給攜帶這種所謂的節儉基因的個體帶來生存優勢。然而，在富足的時代，例如今天，同樣的特徵會導致體重過度增加和糖尿病。
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節儉基因假說受到了批評，但半個世紀以來，它以這樣或那樣的形式一直存在。我們的身體可以在基因上被程式設計為儲存脂肪，而我們現代富足的飲食和久坐不動的生活方式可以將這種程式推向極致，這種觀點促使人們對可能導致糖尿病和其他與肥胖相關的疾病（高血壓）、非酒精性脂肪肝和心臟病）的節儉基因進行了大量研究。但該假說的批評者認為，古代人類的飢餓發生得太少，而且持續時間太短，無法選擇有利於脂肪儲存的基因，而且尚未發現明確的節儉基因。
然而，最近，我們兩人深入研究了我們的進化過去，並找到了確鑿的證據，證實了尼爾假說的本質——單個基因的突變使現代人類在卡路里方面變得節儉。我們認為，這種突變發生在數百萬年前的古代猿類身上，並使它們能夠在長期飢餓中生存下來。如果我們是正確的，我們的假設也可能有助於揭示這些猿類是如何進化成最早的人類祖先的，並且它可能準確地指出一個導致許多現代主要疾病的基因。
回到非洲
起初，尼爾和其他科學家認為，節儉基因出現在非洲東部平原上漫遊的古代人類身上。但我們的故事開始得更早，那時猿類對地球來說還是相對較新的物種。這是一個關於全球氣候變化、饑荒和生存鬥爭的故事。
最早的猿類大約在2600萬年前從與猴子的共同祖先進化而來，可能在非洲東部。那些猿類中最著名的是Proconsul，它們像猴子一樣用四肢行走並在樹上生活，但體型較大，沒有尾巴，頭骨和大腦也更大。當時，非洲是一個熱帶伊甸園，到處都是落葉林和雨林，猿類主要以水果為食。生活在那裡的猿類繁衍生息，種類繁多，從化石記錄中已鑑定出多達14種猿類。
然而，世界正在逐漸變冷。極地冰蓋擴大，海平面下降。到2100萬年前，非洲曾像今天的澳大利亞和南極洲一樣是一個島嶼大陸，透過一系列陸橋中的第一個與歐亞大陸相連。根據我們（安德魯斯）和其他人在土耳其、德國和西班牙的化石挖掘，長頸鹿、大象、羚羊甚至土豚都從非洲遷移到歐亞大陸。猿類是移民之一。到1650萬年前，諸如Griphopithecus和Kenyapithecus之類的猿類生活在現代土耳其Paşsalar村莊附近的一個遺址。
在歐洲，新來的猿類最初在亞熱帶常綠森林和潮溼的闊葉林中蓬勃發展，部分原因是水果充足。它們分化成至少五個屬的八個物種，包括Dryopithecus和Ankarapithecus。安德魯斯和他的同事從Paşsalar附近1650萬年前的沉積物中得出結論，認為季節性氣候類似於現在的印度北部，夏季季風雨季過後是漫長、乾燥的時期和涼爽、無霜的冬季。
隨著全球變冷持續和氣候變得更加乾燥，森林讓位於稀樹草原，水果在冬季變得稀缺。透過20世紀80年代和90年代進行的化石挖掘，安德魯斯發現證據表明，化石猿類生活在地面上而不是樹上，這將有助於它們擴大活動範圍並更有效地覓食。對化石牙齒磨損和牙釉質增厚的研究向他表明，飢餓的猿類已轉向塊莖和根等後備食物。
最終，歐洲猿類在冬季開始捱餓。在Paşsalar，安德魯斯和現在在亞利桑那州立大學的傑伊·凱利發現了年輕成年Kenyapithecus kizili化石，它們的門牙顯示出明顯的條紋，表明間歇性的飲食壓力或飢餓。其他古生物學家發現，生活在西班牙瓦萊斯-佩內德斯盆地的1200萬至900萬年前的Dryopithecus猿類的牙齒上也有條紋。一直以來，天氣越來越冷，到大約700萬年前，歐洲猿類已經消失了。
或者看起來是這樣。現在的化石證據表明，一些歐洲猿類前往亞洲，成為長臂猿和猩猩的祖先，而另一些則返回非洲，進化成非洲猿類和人類。從歐亞大陸遷徙到非洲的一個可能的候選者是K. kizili，它的牙齒和下顎與居住在非洲東部晚兩年百萬年的猿類Kenyapithecus wickeri的牙齒和下顎相似。
基因證據證實了歐洲艱難時期的化石證據，這兩個證據線索共同促使我們以新的形式復興了節儉基因假說。我們的假說圍繞著一個基因展開，該基因在許多動物中產生一種叫做尿酸酶的酶。然而，在所有現代大型猿類（大猩猩、猩猩、黑猩猩和倭黑猩猩）和所有現代人類中，該基因都發生了突變，阻止了尿酸酶的產生。此外，這兩個群體都擁有相同突變形式的基因，這表明人類從我們與大型猿類共同的祖先那裡繼承了該基因。透過使用一種稱為分子鐘的方法分析尿酸酶基因在進化過程中發生的變化，日本早稻田大學高等研究院的高畑尚之和他的同事，以及佐治亞理工學院的埃裡克·高切獨立地確定，大型猿類和人類的共同祖先生活在1700萬年前至1300萬年前之間——正是歐洲猿類正在努力在季節性饑荒中生存下來的動盪時期。
另一次突變分別使小猿（長臂猿）祖先中的尿酸酶基因沉默，它們可能在同一時期生活在歐洲。這些發現共同向我們表明，停用尿酸酶有助於古代歐洲猿類在饑荒中生存。問題是，它究竟是如何幫助的？
好時光，壞時光
尿酸酶突變如何在饑荒時期預防飢餓的線索最終來自對高血壓和心臟病根源的另一項研究。在大多數動物中，尿酸酶會分解一種叫做尿酸的物質，尿酸是代謝某些食物時產生的廢物——也就是說，轉化為細胞所需的燃料和原材料。猿類中的古代突變會削弱這種酶，從而導致尿酸在血液中積聚。
乍一看，這種積聚似乎有害而不是有益，因為過量的尿酸會以晶體的形式沉澱在關節中，導致痛風，或在腎臟中產生結石。然而，在正常情況下，人類和猿類可以足夠快地透過尿液排出尿酸，以至於突變只會適度升高尿酸水平。事實上，現代非洲猿類的尿酸水平確實略高於其他動物，就像保持古代生活方式的土著人類（如亞諾瑪米人）一樣。
然而，在採用西方飲食和久坐不動習慣的社會中，平均尿酸水平正在飆升。醫生們也知道，肥胖者和心臟病患者血液中的尿酸水平高於精瘦、健康的人，就像他們經常有膽固醇和甘油三酯升高一樣。
有影響力的弗雷明翰心臟研究的作者對患者進行了數十年的監測，並使用統計資料來確定哪些物質真正導致了心臟病。他們在1999年報告說，尿酸升高本身並不會引起該疾病。相反，他們認為，高血壓會增加患心臟病的風險，而且它恰好也會升高尿酸水平。
然而，這個結論讓我們中的另一位（約翰遜）感到不安，因為作者違反了生物科學中的一個基本原則：他們在沒有在實驗動物身上測試他們的假設的情況下得出了結論。與約翰遜合作的醫生瑪麗爾達·馬紮利著手進行了這樣一項研究。約翰遜的團隊在幾年前報告說，大鼠的輕微腎臟損傷可能導致高血壓。馬紮利檢查了使用一種阻止尿酸酶的藥物升高尿酸水平是否會升高血壓或損害腎功能。在早期的實驗中，我們發現升高尿酸並沒有引起明顯的腎臟損害，因此我們預測這種升高不太可能影響血壓或腎臟。但馬紮利報告說，大鼠患上了高血壓，這讓我們所有人感到震驚。
約翰遜和他的同事隨後進行了一系列研究，表明大鼠尿酸水平升高透過兩種機制導致高血壓。起初，尿酸迅速起作用，引起一系列統稱為氧化應激的生化反應，這些反應會收縮血管，迫使心臟更用力地泵血以迴圈血液並升高血壓。降低尿酸可以逆轉這種效應。然而，持續過量的尿酸會導致腎臟持續的低度損傷和炎症，這使得腎臟更難排出鹽分。反過來，這會導致高血壓，可以透過低鹽飲食逆轉，但不能透過降低尿酸逆轉。
為了瞭解人類對尿酸升高是否也有相同的反應，約翰遜和當時在貝勒醫學院的兒科腎臟病學家丹·費格測量了新診斷出高血壓的肥胖青少年的尿酸，令他們驚訝的是，其中90%的人的尿酸都升高了。然後，在一項臨床試驗中，他們用一種叫做別嘌呤醇的降尿酸藥物治療了其中30名患者。在尿酸水平顯著下降的患者中，該藥物使85%的患者的血壓恢復正常。其他初步研究也重複了這些結果，約翰遜和費格在2008年的《美國醫學會雜誌》上報告了這些結果。然而，在我們能夠相信使用藥物降低尿酸可以緩解新診斷出的高血壓之前，我們還需要進行一項大型臨床試驗。
無盡的盛宴
由於高血壓往往繼發於肥胖和不活動，約翰遜想知道尿酸是否不僅會引發高血壓，還會引發肥胖本身。在思考這個問題時，約翰遜採取了長遠的眼光。他考慮了我們的進化前輩，從齧齒動物到猿類，如何在盛宴和饑荒之間來回切換時調整他們的代謝。
在自然界長期的食物短缺期間，生存法則通常是“最胖者生存”。哺乳動物增加脂肪儲備以增加它們在冬眠中生存的機率，鳥類增肥以度過漫長的遷徙，而帝企鵝則增加體重以便在嚴酷的冬天築巢。當這些動物感覺到艱難時期即將來臨時，它們會被驅使去覓食、狼吞虎嚥並使自己發胖。
鳥類和哺乳動物在這些時候也會自然而然地轉變為糖尿病前期狀態。通常，當身體消化碳水化合物時，會產生葡萄糖，葡萄糖會在血液中積累。胰腺透過釋放胰島素來做出反應，胰島素會向肝臟和肌肉發出訊號，將葡萄糖轉化為一種類似澱粉的儲能分子，稱為糖原。然而，當食物稀缺時，動物必須堅持覓食才能生存，而它們的大腦需要穩定的葡萄糖供應才能做到這一點。因此，從松鼠到鶯，飢餓的動物都會經歷代謝變化，使身體細胞開始忽視胰島素的提示。這種“胰島素抵抗”使稀缺的葡萄糖留在它們的血液中以供應它們的大腦。
約翰遜和其他人意識到，一定存在一種開關，可以提醒動物的身體既要變胖又要變成糖尿病前期，他開始稱之為“脂肪開關”。由於鳥類、熊和猩猩狼吞虎嚥地吃水果以儲存脂肪以備不時之需，他懷疑果糖（果糖）可能會撥動那個開關。當時都在約翰遜實驗室的石本拓二和米格爾·拉納斯帕對小鼠進行的實驗表明，情況確實如此。與飲食更健康的小鼠相比，高果糖飲食的小鼠吃得更多、運動得更少，而且它們往往會積累脂肪。這種積累部分是因為果糖會減弱激素瘦素的作用，瘦素會告訴大腦該停止進食了。
果糖與其他糖類不同，它在細胞內分解時會產生尿酸，約翰遜想知道尿酸是否會介導果糖的某些作用。為了找出答案，當時在約翰遜小組的中川貴彥給大鼠餵食了高果糖飲食，並給其中一半的大鼠服用了別嘌呤醇以降低尿酸。該藥物降低了大鼠的血壓，證實了該小組早期的結果。與此同時，它阻止了代謝綜合徵的許多特徵，代謝綜合徵是一組包括低水平HDL（“好”膽固醇）、高血糖、甘油三酯升高、腹部脂肪過多和高血壓的疾病。在一項針對實驗室培養的人肝細胞的獨立研究中，研究人員發現降低尿酸可以阻止細胞將果糖轉化為脂肪。
一幅清晰的圖景正在浮現。高果糖飲食會撥動脂肪開關，而大型猿類和人類缺乏功能正常的尿酸酶會導致尿酸水平升高，從而放大果糖的作用。這種組合有助於引導人們走上代謝綜合徵的道路，代謝綜合徵會增加患心臟病、中風和糖尿病的風險。
持久的改變
2008年6月，隨著這幅圖景的出現，約翰遜拜訪了倫敦自然歷史博物館的安德魯斯，安德魯斯當時正在領導猿類和人類進化方面的研究工作。幾個小時以來，我們想象著一個突變的尿酸酶基因，導致尿酸酶的缺失，可能如何在地球氣候變冷時幫助現已滅絕的猿類生存下來。約翰遜提出，這種功能正常的尿酸酶的缺失以及由此導致的尿酸水平升高，將有助於猿類將水果轉化為脂肪，並在1500萬年前中新世中期冬季開始變得寒冷乾燥時，為它們提供生存優勢。然後，安德魯斯提供了一個重要的見解。儘管非洲正在變冷，但它仍然足夠炎熱，可以支援熱帶榕樹，這些榕樹分佈廣泛，並且全年結果，就像現在的黑猩猩、大猩猩和猩猩一樣，非洲猿類將能夠全年吃水果，尤其是無花果。但隨著歐洲從亞熱帶變為溫帶，榕樹變得稀少，並且在冬季停止結果。結果，歐洲猿類經常捱餓。
我們假設，一種停用尿酸酶的突變將使歐洲猿類能夠將果糖轉化為脂肪以備不時之需。那些猿類的後代將在幾百萬年後將這種突變帶到非洲，比剩下的非洲猿類更能夠應對饑荒。如果那些古代歐洲猿類隨後在競爭中勝過當時的非洲猿類，那麼它們就是今天非洲猿類和人類最有可能的祖先。而產生尿酸酶突變基因正是詹姆斯·尼爾長期以來一直在尋找的節儉基因。
懸而未決的問題
儘管我們和其他人收集了廣泛的證據，但我們關於沉默的尿酸酶基因是一種節儉基因的假設尚未得到證實。一些研究人員透過尋找可以解釋肥胖症和糖尿病流行的基因多型性（基因變異）來廣泛搜尋節儉基因。他們發現了一些使人們易患這些疾病的基因，但沒有一個可以解釋這種流行病。然而，對多型性的尋找會錯過沉默的尿酸酶基因，因為它不會發生變異；所有人類都擁有它。懷疑論者還認為，只有當肥胖為古代人類提供優勢時，節儉基因才會進化出來。但沉默的尿酸酶在數百萬年前進化出來是為了幫助人類的猿類祖先避免飢餓，而不是使它們肥胖。
還有人說，如果我們都有節儉基因，那麼今天人類的肥胖症會更加普遍。然而，根據約翰遜對大型猿類和以天然飲食為生的亞諾瑪米人的研究，沉默的尿酸酶本身只會輕微升高血液尿酸水平。相反，我們認為，該基因使尿酸水平能夠對西方飲食中的兩種食物型別做出反應而飆升：那些產生尿酸的食物，如啤酒，以及那些含有或產生大量果糖的食物。後者包括蜂蜜和加工食品，這些食品中含有大量的食糖或高果糖玉米糖漿（它們都含有葡萄糖和果糖）。當尿酸水平飆升時，我們更容易患上肥胖症和糖尿病。
2014年，高切、當時在高切團隊的詹姆斯·T·克拉澤和約翰遜團隊的拉納斯帕報告了一些迄今為止最強有力的實驗室證據，表明突變尿酸酶是一種節儉基因。在推斷出長久以前的靈長類動物、豬、大鼠和狗等哺乳動物及其共同祖先的尿酸酶基因的DNA序列後，他們對人類肝細胞進行基因工程改造，以產生相應的酶。他們在2014年發表在《美國國家科學院院刊》上的報告稱，隨著祖先猿類的進化，古代尿酸酶的活性越來越低，直到在人類和大型猿類的共同祖先中完全喪失。這種喪失會使猿類和人類更擅長儲存脂肪和釋放葡萄糖以供應大腦，並且會在食物稀缺時為它們提供生存優勢。
然而，對我們假設的最終檢驗將來自降低人類尿酸水平的試驗。迄今為止的初步試驗表明，使用抗痛風藥物降低尿酸可以降低血壓、降低胰島素抵抗、減緩腎臟疾病和預防體重增加。但仍然需要更大規模的試驗來證明突變尿酸酶實際上是一種節儉基因。
削減糖分
如果功能受損的尿酸酶是節儉基因，那麼預防肥胖症、糖尿病和心臟病可能需要治療升高的尿酸以及治療高膽固醇或甘油三酯升高。從長遠來看，甚至可能可以使用新的基因編輯方法來回收人類尿酸酶，以便我們可以更有效地分解尿酸，而不是僅僅將其排出體外。
然而，在那之前，我們可以透過鍛鍊和採用更健康的飲食來保持體重並預防疾病。蜂蜜和食糖都提供果糖，數千年來，無論富人吃它們的地方，他們都會變得肥胖，並且經常患上痛風。近幾十年來，隨著我們向包裝食品中新增越來越多的食糖和高果糖玉米糖漿，肥胖症和糖尿病急劇增加，我們血液中的平均尿酸水平也有所升高。透過大幅減少果糖攝入量——並從新鮮水果中獲取大部分果糖，新鮮水果中含有維生素C和抗氧化劑等物質，可以中和果糖和尿酸的影響，我們應該能夠保護自己免受多種疾病的侵害。出於這些原因，美國心臟協會在權衡科學依據後，建議將女性的糖攝入量削減至每天6茶匙，男性削減至每天9茶匙。即使更少也會更健康。
在尼爾開創性工作五十年後，我們現在可能知道了他至少一種節儉基因的身份，而且它很可能在當今肥胖症和糖尿病的雙重流行病中發揮了重要作用。節儉確實是一種美德，但當涉及到新陳代謝時，好事也可能會過頭。