DNA 有一個棘手的問題。它的長度是容納它的細胞的數千倍，這種由 A、T、G 和 C 組成的複雜鏈必須將自身摺疊成一個緊湊的包裹。但是，這種細長的雙螺旋分子不能隨意塞入，以免最終纏結成團。更重要的是，細胞需要鏈的某些片段——特定的基因——保持對蛋白質製造機制的可訪問性，同時將其他片段隱藏起來並關閉。這就像用一團亂麻玩俄羅斯方塊。
含有細胞核的“真核”細胞，即人類、植物和動物中發現的細胞型別，依賴於化學標籤和專門蛋白質之間的複雜相互作用，以提供關於開啟哪些基因以及何時開啟的指令——一種稱為表觀遺傳學的系統。幾十年來，科學家們認為表觀遺傳調控是真核細胞獨有的，而較簡單的細胞（如細菌）則缺乏這種調控。但一系列新的發現挑戰了這一觀點。
加州大學聖塔芭芭拉分校的微生物學家大衛·洛說：“細菌比任何人意識到的都複雜得多。”
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密歇根大學生物化學家烏爾蘇拉·雅各布和彼得·弗雷多利諾的新研究表明，DNA 結合蛋白和一種名為多聚磷酸鹽的古老分子之間的相互作用有助於大規模地開啟和關閉細菌的基因。這些發現不僅告訴科學家們更多關於這些生物體的基本生物學知識，而且還可以幫助研究人員微調用於生物技術的基因工程細菌，甚至有助於開發新的抗生素。
弗雷多利諾說：“細菌攜帶了自身毀滅的種子，我們或許能夠解除抑制，讓[這些種子]不再被壓制。”
長期以來，人們都知道真核細胞使用多層調控，控制哪些基因處於活躍狀態以及每個基因製造多少特定蛋白質。另一方面，細菌 DNA 通常在教科書中被描繪成一條惰性的長鏈，等待被轉錄。這種觀點在 1994 年開始瓦解，當時洛發現一種名為甲基的化學標籤可以阻止細菌的轉錄——科學家們曾認為這是真核細胞獨有的。
多年來，出現了更多的相似之處。例如，真核細胞將化學標籤和稱為組蛋白的蛋白質附著到基因組的某些部分，以將其隱藏起來。去年，弗雷多利諾的實驗室表明，細菌使用類似的策略：研究人員鑑定出 200 個區域在大腸桿菌基因組中，這些區域使用化學標籤和稱為核樣相關蛋白 (NAP) 的結構被沉默。
在EMBO 期刊最近的一項研究中，弗雷多利諾證明，NAP 以類似的方式沉默了大腸桿菌和枯草芽孢桿菌等遠緣物種的細菌基因組的特定部分。NAP 充當支架，DNA 的一部分圍繞其纏繞，使得細胞的蛋白質製造機制在物理上無法訪問該部分的基因。這種效應對於細菌至關重要：它允許它們封閉已楔入細菌基因組的外部 DNA 和病毒片段，並允許它們在不需要時隔離很少使用的基因。
然而，NAP 並非單獨工作。為了確定是什麼觸發它們關閉 DNA 的某些部分，弗雷多利諾和雅各布將注意力轉向了多聚磷酸鹽。這種分子曾被地球早期生命用於能量儲存，並在細胞中進化出多種功能。2020 年，雅各布發現，無法合成多聚磷酸鹽的突變大腸桿菌在外源基因中表現出更高的活性——並且這種活性在 DNA 損傷引起的細胞死亡中起著關鍵作用。
最近，在科學進展中，雅各布和弗雷多利諾表明，帶負電的多聚磷酸鹽透過稱為液-液相分離的過程與帶正電的 NAP 結合，在該過程中，超高密度蛋白質組凝聚成微小的液滴。隨著越來越多的多聚磷酸鹽附著到 NAP 上，多聚磷酸鹽、NAP 和 DNA 通常分散的結構變得有序。正如油滴即使在充分混合的油醋汁中也能形成一樣，蛋白質、DNA 和多聚磷酸鹽的液滴也可能在細菌細胞中凝結——這會阻止基因組的某些部分被轉錄。該過程不需要額外的輔助蛋白質，並且當多聚磷酸鹽水平下降時可以逆轉。
萊頓大學生物化學家雷姆斯·達姆說，這些研究是理解細菌表觀遺傳學的重要一步，他沒有參與這兩項研究。“我們有充分的理由相信，這些基因嵌入其中的全域性結構決定了它們的活躍程度，”他說。“這真的是非常新的——而且非常熱門——這意味著我們必須以不同的眼光看待我們感興趣的系統。”
弗雷多利諾說，當他專注於生物技術的同事們第一次瞭解到這些結果時，他們開始利用這些知識將工程基因插入到細菌基因組中最佳化蛋白質生產的位置。他說，這個過程已經從“碰碰運氣，但願最好”變成了一種幾乎每次都奏效的可靠策略。
在麻省理工學院，生物化學家彼得·德頓正在研究科學家如何利用這些機制製造新的抗生素。他和世界各地其他實驗室的工作表明，細菌會開啟和關閉基因以幫助感染宿主並抵抗抗生素。德頓設想了一種小分子，它可以干擾這一過程，並使細菌的增強感染特性或抗生素耐藥性基因保持關閉狀態；另一種選擇是破壞多聚磷酸鹽與 NAP 結合的能力。這不會直接殺死細菌，但會降低它們致病的能力，並使它們更容易受到免疫系統攻擊。“那裡有巨大的潛力，”德頓說。“抗生素靶點迎來了一個全新的世界。”
雅各布說，細菌表觀遺傳學是抗生素開發的絕佳重點，因為它的機制在許多細菌物種中是共享的，但使用的蛋白質與真核細胞使用的蛋白質從根本上不同。雅各布說，這意味著研究人員可以專門針對細菌蛋白質，並避免干擾人體自身的表觀遺傳過程：“這是一種無需殺死細胞即可預防疾病的方法。”