卡介苗（bacillus Calmette-Guérin vaccine）——即抗結核病的疫苗，或簡稱 BCG——是世界上仍在使用的最古老的疫苗。非洲和亞洲數百萬嬰兒每年都接種該疫苗。
該疫苗可有效預防結核病 (TB)， 結核病是全球傳染病死亡的主要原因，僅次於 新冠。其研發始於 1900 年法國里爾，當時軍醫阿爾伯特·卡爾梅特 (Albert Calmette) 與獸醫卡米耶·介蘭 (Camille Guérin) 合作，以瞭解結核病是如何傳播的。該團隊在馬鈴薯片上培養結核桿菌，發現將微生物從一片轉移到新鮮的另一片上幾次後，它們的毒力會隨著時間的推移而降低。研究人員開始用這種活的、減毒的結核病菌株為小牛接種疫苗，以保護牛。到 1921 年，經過 231 代傳代後，結核病菌株變得穩定且對他們測試的所有動物都無毒。
當時，在有結核病患者的法國家庭中出生的兒童，在出生後第一年內死於該疾病的機率為 25%。因此，在 1921 年，卡爾梅特和介蘭給一個出生在結核病家庭的孩子接種了第一劑卡介苗，孩子活了下來。1924 年，一項針對 5000 多名法國兒童的大型臨床試驗表明，卡介苗疫苗在預防出生後第一年內的死亡方面具有 93% 的功效。因此，它在法國和世界各地被廣泛採用。隨著時間的推移，不同的國家開發了不同的疫苗菌株。
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在這場對抗結核病的進展中，發生了一些意想不到的事情。人們發現，卡介苗似乎除了預防結核病死亡之外，還能提供其他益處。1927 年對非常年幼的瑞典兒童進行的一項試驗表明，卡介苗在 1931 年降低了早期生命死亡率，而這種益處無法僅用結核病死亡人數的減少來解釋。報告這些結果的研究員卡爾·內斯隆德 (Carl Naeslund) 認為，卡介苗可能會觸發某種“非特異性”免疫——這意味著它也透過未知的方式預防其他死因。
自疫苗首次研發以來的一個世紀裡，基於實驗室的免疫學研究、流行病學調查和臨床試驗都證明了這些非特異性效應似乎是真實且可靠的。其他活疫苗，如麻疹疫苗，也顯示出非特異性效應，儘管研究最多的還是卡介苗。
除了預防各種感染外，研究人員開始發現卡介苗還可以調節其他免疫系統失調疾病的風險，包括 1 型糖尿病、癌症、多發性硬化症和阿爾茨海默病。關於這種廣泛作用的說法一直存在爭議，但近年來爭議有所減少。然而，關於哪些患者群體以及哪些疾病，卡介苗的非特異性效應可能會產生有意義的臨床益處，仍然存在疑問。
雖然由於疫苗的專利早已過期，資金有限且幾乎沒有製藥公司的興趣，但還需要更多的臨床試驗來解決這些問題。從基礎科學的角度來看，研究人員也在努力闡明卡介苗發揮作用的機制，以便利用這些知識來開發更好的疫苗，從而賦予更廣泛的免疫力。
2022 年 10 月和 11 月，兩次會議彙集了研究人員和政策制定者，探討如何更好地利用卡介苗的非特異性效應來獲得臨床益處，並評估是否有足夠的證據來建議兒童疫苗接種計劃的政策變更。
目前對卡介苗非特異性效應的熱情，部分證據來自丹麥醫生兼流行病學家克里斯汀·斯塔貝爾·本、人類學家彼得·阿比 (Peter Aaby) 及其同事在 2011 年、2012 年和 2017 年進行的三項臨床試驗。他們發現，在幾內亞比索，出生時體重較輕的兒童接種卡介苗，在出生後第一年內，這些兒童的全因死亡率降低了約 40%。死亡率的降低是非結核病感染病例減少的結果，疫苗以一種未確定的方式預防了這些感染。
在過去的二十年中，有證據表明，卡介苗的非特異性效應可以調節多種涉及免疫系統的疾病的風險，包括1 型糖尿病、癌症、阿爾茨海默病和多發性硬化症。例如，臨床科學家丹尼斯·福斯特曼 (Denise Faustman) 和她的同事在馬薩諸塞州總醫院進行了一項臨床試驗，證明三劑卡介苗可以改善 1 型糖尿病患者的血糖控制，儘管這種效果需要幾年才能顯現出來。現在她正在努力瞭解卡介苗如何影響這些患者的免疫細胞。
關於卡介苗對糖尿病風險的長期影響的一些令人信服的資料來自魁北克國家科學研究所的瑪麗-克勞德·盧梭 (Marie-Claude Rousseau) 及其同事於 2022 年進行的一項流行病學研究。研究人員使用了加拿大國家健康登記處的記錄，追蹤了 20 世紀 70 年代兒童時期接種過卡介苗的人。他們發現，早期接種卡介苗並沒有降低青少年時期患糖尿病的風險，但當這些兒童在 30 歲以上成年後，他們患 1 型糖尿病的風險比早期未接種卡介苗的人低 35%。
卡介苗似乎也能降低患癌症的風險。一項為期 60 年的隨訪研究，該研究始於 1935 年，物件是美國原住民和阿拉斯加原住民學齡兒童，結果表明，童年時期接種過卡介苗的群體，不僅在隨後的 60 年裡結核病風險降低，而且在隨訪期結束時，肺癌的發病率也降低了 2.5 倍。（原始試驗的第一批結果於 1952 年發表，由美國陸軍醫生約瑟夫·阿倫森 (Joseph Aronson) 進行。1992 年至 1998 年的回顧性記錄審查由他的孫女內奧米·阿倫森 (Naomi Aronson) 進行，她是馬里蘭州貝塞斯達市軍 Uniformed Services University 的傳染病主任。隨訪研究於 2019 年發表。）
耶路撒冷希伯來大學的埃爾維·貝爾科維耶 (Hervé Bercovier) 及其同事於 2019 年進行了一項有趣的研究，進一步增加了不斷增長的研究成果，該研究表明，在膀胱中接受卡介苗治療的膀胱癌患者（這是一種經美國食品和藥物管理局批准的針對該型別癌症的免疫療法），在約八年的隨訪期內，患阿爾茨海默病的風險比未接種疫苗的患者低四倍以上。阿爾茨海默病的研究具有挑戰性，因為該疾病的病程很長。儘管如此，德克薩斯 A&M 大學的免疫學家傑夫·西里洛 (Jeff Cirillo) 正在進行一項為期兩年的試驗，以觀察卡介苗疫苗接種是否可以改變極早期阿爾茨海默病患者的“認知軌跡”。
在新冠疫情期間，卡介苗也進入了公眾視野。世界各地的研究人員調查了是否可以利用卡介苗的非特異性效應來預防該疾病，以此作為新冠疫苗上市前的權宜之計。結果喜憂參半，部分原因是試驗使用了不同菌株的疫苗，並且在不同人群中進行。福斯特曼解釋說，顯示出一定功效的試驗大多是在弱勢群體中進行的，例如 1 型糖尿病患者或住院老年患者，而未顯示出任何效果的試驗則是在健康人群中進行的，例如醫護人員。福斯特曼在大流行期間調整了她關於卡介苗對 1 型糖尿病影響的試驗，以研究該疫苗可能對新冠病毒的保護作用。
斯塔貝爾·本說：“在我看來，證據表明卡介苗降低了弱勢群體新感染的風險。”對於免疫系統功能良好的人來說，卡介苗可能幾乎沒有益處，但對於弱勢群體來說，疫苗可以發揮作用。她補充說，似乎還需要接種幾劑疫苗。
米海·內特亞 (Mihai Netea) 是荷蘭拉德堡德大學醫學中心內科實驗醫學系主任，他是一位免疫學家和傳染病臨床醫生。他說，卡介苗並沒有幫助減少新冠感染的數量，但有證據表明它可以減輕疾病的嚴重程度。在他、斯塔貝爾·本和阿比在《柳葉刀-傳染病學》上發表的關於活疫苗對抗新冠病毒作用的元分析中，他們發現，在五項試驗中，接種卡介苗的人的總死亡率比未接種卡介苗的人降低了 40%。
內特亞設想，透過解構卡介苗的實際作用機制，科學界可以設計出比卡介苗更能提供保護的疫苗，以應對新發傳染病和包括癌症在內的多種其他疾病。他說：“我們現在應該做的是實際開發新的疫苗，使非特異性……保護率能夠達到 60% 或 70%，而不是 30% 或 40%。”他強調，在下一次大流行時，“我們將擁有可以立即上架的東西，可以保護 60% 到 70% 的人口免受死亡”，他強調了弄清楚卡介苗實際上是如何改變免疫系統的重要性。
“對我來說，理解‘它是如何工作的？’非常重要，”麥吉爾國際結核病中心的肺部免疫學家馬齊亞爾·迪萬加希 (Maziar Divangahi) 表示贊同。如果不瞭解機制，這些非特異性效應就是一個“神奇”的現象。但是，透過弄清楚機制，“我們可以利用該機制的力量來促進整體健康，”他說。
廣義上講，免疫系統有兩個分支：先天免疫系統，它提供針對感染的第一反應；以及適應性免疫系統，它需要更長時間才能啟用，並且針對特定靶標或抗原。疫苗通常透過啟用適應性免疫系統的 T 細胞和 B 細胞來發揮作用，並在後者中觸發抗特定抗原（如引起新冠病毒的冠狀病毒的刺突蛋白）的抗體產生。
以前，研究人員認為，先天免疫系統的廣義反應針對快速防禦感染進行了最佳化，並且不保留對入侵病原體的持久記憶。但是，內特亞和其他人在過去十年中表明，先天免疫系統能夠記住以前的遭遇，如果該系統先前接觸過卡介苗疫苗，則下一次與入侵病原體相遇將觸發增強的反應，例如產生更多的稱為細胞因子的訊號分子，這些分子會攻擊微生物入侵者。
內特亞和他的同事在過去十年中致力於瞭解這種他們稱之為“訓練性免疫”的現象。他們已經表明，卡介苗疫苗接種會導致免疫細胞（如單核細胞和巨噬細胞）的代謝變化，這些變化反過來又透過稱為甲基化和乙醯化的過程，改變 DNA 上化學或“表觀遺傳”標記的位置或去除。這些標記充當先天免疫系統中免疫相關基因的書籤，並在受到感染挑戰時增強單核細胞產生細胞因子的能力。“卡介苗所做的是在您的 DNA 中放置一個表觀遺傳書籤。因此，當您需要閱讀它時，您已經有了書籤，書本會自動在正確的頁面開啟，”內特亞說。
研究人員發現，卡介苗疫苗不僅影響迴圈先天免疫細胞（如相對短壽命的巨噬細胞）中的表觀遺傳標記，後者透過消耗病毒或其他入侵者提供保護。它還會改變骨髓中產生新免疫細胞的幹細胞 DNA 上的標記，這可以解釋疫苗的效果如何持續多年。
關於卡介苗靶外效應的證據現在已足夠充分，研究人員和政策制定者最近於 2022 年 10 月 15 日在弗吉尼亞州亞歷山大市召開了一次研討會，並於 2022 年 11 月 9 日至 11 日在丹麥舉行了一次會議，討論如何將這項科學應用於公共衛生政策，並最佳化疫苗在公共衛生環境中的使用。“如果我們想要確保我們擁有完美的資訊，”斯塔貝爾·本說，“我們將永遠無法開始行動。因此，這關乎找到那個臨界點，在那裡你可以開始說，‘我們現在已經瞭解得足夠多，可以轉向政策，併合理地確信這項政策將真正造福大多數接受者。’”
儘管如此，使用卡介苗的非特異性效應來治療或預防多種疾病的想法並未被普遍接受。墨爾本大學和默多克兒童研究所的兒科傳染病醫生和卡介苗研究員奈傑爾·柯蒂斯 (Nigel Curtis) 說：“我從未遇到過比這更具爭議性的話題。”他稱自己是關於靶外效應問題上的“不可知論者”。儘管毫無疑問，活疫苗（尤其是卡介苗）具有超出其主要靶標的免疫效應，但“仍然存在爭議的部分是，免疫系統的這些變化在多大程度上轉化為臨床上明顯的效應，”他解釋說。換句話說，在哪些人群中，以及對於哪些疾病，這些靶外效應可以有意義地幫助患者？
在斯塔貝爾·本看來，已經積累了足夠的證據來實施一些拯救生命的政策變更。首先，在新生兒死亡率較高的低收入國家，應在出生時而不是幾個月後接種卡介苗。許多非洲國家已經為兒童接種卡介苗。但是，只有 50% 的兒童在出生後第一個月內接種疫苗，而他們在出生後第一個月內極易感染其他疾病。由於卡介苗是為結核病接種的，而兒童在出生後的最初幾個月很少死於結核病，“因此疫苗接種計劃沒有動力來提高生命早期的覆蓋率，”斯塔貝爾·本解釋說。但她在幾內亞比索進行的臨床試驗表明，在出生時而不是幾個月後接種疫苗，可以將新生兒死亡率降低約三分之一。“因此，您可以看到，[如果您] 在新生兒期（出生後的第一個月）之後才接種疫苗，您將失去很多做好事的機會，”她說。
“我的夢想是將卡介苗重新定位為對抗新生兒死亡率的疫苗[而不是專門針對結核病]，因為這將是一項真正改變其使用方式的政策變更，”她說。即使兒童死亡率有所下降，新生兒死亡率在非洲仍然很高。“因此，如果您可以在那裡[在出生後的第一個月]進行干預，這意味著絕對數量上可以挽救更多的生命。”
在北美、歐洲和澳大利亞，結核病不再是主要問題，但由於該疫苗有可能降低糖尿病、癌症、阿爾茨海默病、過敏性疾病和其他疾病的風險，因此仍然可能引起人們的興趣。斯塔貝爾·本和柯蒂斯分別在丹麥和澳大利亞進行了臨床試驗，表明出生時接種卡介苗可以降低溼疹的風險——尤其是在因父母一方或雙方患有溼疹而易患該病的嬰兒中。但是，在可以將卡介苗推薦為降低嬰兒溼疹風險的方法之前，必須克服監管和實踐障礙。監管機構必須審查證據並批准卡介苗用於新疾病。此外，疫苗必須廣泛可用，但在北美、歐洲或澳大利亞並非如此。
由於卡介苗不受專利保護——一劑疫苗的成本約為 6 美分——製藥公司沒有積極開展必要的試驗以獲得監管部門對疫苗此類用途的批准。開源製藥基金會 (Open Source Pharma Foundation) 的主席兼聯合創始人傑庫馬爾·梅農 (Jaykumar Menon) 說：“我們面臨的挑戰實際上不是科學上的挑戰，而是一個市場失靈的故事。”該基金會是一家試圖開發價格合理的治療藥物的非營利組織。
解決方案可能從更好地瞭解卡介苗靶外效應的機制開始。然後，製藥公司可以改進現有疫苗，以創造一種新的疫苗，他們可以為這種疫苗申請專利，內特亞說。他的團隊已經確定了卡介苗細胞壁上的一些化學成分，這些成分會誘導訓練性免疫，並開發了一種奈米顆粒，卡介苗衍生的成分可以放置在其表面。研究人員已經表明，該奈米顆粒可以在動物實驗中刺激訓練性免疫。內特亞設想，可獲得專利的奈米顆粒技術可能成為治療癌症患者的全新疫苗的基礎——對於這類人群，使用卡介苗疫苗通常風險過高，因為此類患者的免疫系統受到抑制，並且可能會因接種由減毒結核桿菌製成的疫苗而面臨風險。（膀胱癌是一個例外。為了治療這種型別的癌症，卡介苗被注射到膀胱中，而不是血液中，並且它會隨尿液排出，因此感染風險較低。）
科學家在該領域進行研究的“聖盃”不僅是瞭解疫苗如何產生這些效果，柯蒂斯說，而且還要利用這種理解來設計更好的疫苗和化合物，以針對從糖尿病到癌症的特定疾病。