先驅神經科學家聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾在19世紀末啟動了人類大腦“元件目錄”的 खोज。 他對腦細胞錯綜複雜的圖紙，連同其網狀連線，仍然出現在許多教科書中。 尋找大腦的組成部分不僅僅是出於好奇心。 在解讀大腦的世代努力得以進行之前，神經科學家需要首先識別其眾多的組成部分，然後弄清楚每個部分的作用。
細胞的多種差異方式使這項任務變得複雜。 卡哈爾提供了區分某些細胞型別的形狀的概貌，但也為未來幾代神經解剖學家留下了幾乎無限的工作量。 細胞可能因位置、生物化學和其他特性而異。 這些不同的描述符通常不會以任何簡單的方式相互對應，這一事實引發了關於如何定義細胞型別的辯論。 隨著記錄神經元用於交流的訊號的工具的出現，研究人員試圖透過比較它們不同的放電模式來對細胞進行分類，這是被稱為電生理學的學科的專長。 這種努力更接近於對細胞的功能進行分類，但仍然是描述性的，因為它描述的是行為而不是形態。
根據細胞功能描述細胞的定義的旅程最終歸結於基因組，基因組是所有其他生物學特性的藍圖。 這些努力現在正在取得成果，一個由美國國立衛生研究院（NIH）腦計劃資助的大型國際聯盟證明了這一點。 它已經對一個區域（負責控制複雜運動的初級運動皮層）的細胞型別進行了基於基因組學的普查。
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該圖譜同樣適用於小鼠、猴子和人類。 運動皮層成為關注的區域，作為更全面的大腦清單的第一步，因為它經過充分研究，並且在不同物種之間相似。 該組織名為腦計劃細胞普查網路（BICCN），彙集了許多實驗室的努力，由西雅圖的艾倫腦科學研究所牽頭。 他們的研究結果發表在本週《自然》雜誌的17篇論文中，代表著一種資源，將加速理解大腦功能的努力，併為腦部疾病和障礙提供見解。
來自小鼠運動皮層的不同細胞分類的旭日圖。 細胞類別、亞類和型別從內環到外環顯示。 鳴謝：艾倫腦科學研究所
該專案使用了有史以來最廣泛的工具，以單一、協調的努力探測腦細胞。 研究記錄了這些工具如何測量不同的細胞特性，而一篇旗艦論文描述了來自11篇配套論文的資料整合，以生成細胞型別的跨物種圖譜。 一些研究突破了小鼠的運動皮層，詳細描述了其他區域和大腦網路。 還有一些研究提出了關於人類大腦如何透過進化和早期發育形成的問題。
這項研究嚴重依賴於“基因組”技術，例如“轉錄組學”，它透過測序不同細胞型別中的RNA分子來測量基因活性。 研究人員還採用了“表觀基因組”技術，這些技術著眼於如何在不改變基本遺傳密碼的情況下影響基因活性。 研究人員使用了兩種這樣的技術，觀察基因如何透過在DNA中新增化學基團而被開啟和關閉，或者如何透過重新排列DNA纏繞的結構更容易地讀取基因。
研究人員使用基因組資料為不同細胞型別生成了一組“真實資料”分類。 他們還測量了其他特性，如形狀和電生理學，以增加遺傳類別的額外維度，並開始檢查它們的一致性。 艾倫研究所的神經科學家埃德·萊恩說：“基因和特性之間存在聯絡，因此它不僅僅是一種分類手段，它是細胞功能的解釋基礎。”他幫助協調了該專案並領導了其中兩項研究。 一些研究還使用了新的或最近開發的技術，可以同時測量多種特性。 “膜片鉗測序”記錄了單個細胞在其所在位置的電生理學和基因活性，然後重建其3D形狀。 “空間轉錄組學”工具透過結合基因組學和腦成像來測量細胞的基因活性，從而可以繪製細胞的位置，提供有關細胞型別分佈和比例的資訊。
追蹤神經連線的方法也使得能夠生成小鼠運動皮層的輸入/輸出佈線圖。 加州大學洛杉磯分校的神經科學家阿帕納·巴杜裡說：“這種協調一致的努力使我們能夠從所有不同的角度看待細胞型別。”她領導了人類大腦發育研究之一。 “成為這個軟體包的一部分意味著許多這些新技術將更快地具有更廣泛的適用性，因為它們已經過與其他所有技術的嚴格測試。”
由聯盟的一部分（稱為腦細胞資料中心（BCDC））策劃的資料集是公開可用的。 萊恩說：“這有助於該領域的標準化。 它將成為細胞型別分類的基礎參考，很像遺傳學的人類基因組。” 他希望這將使研究人員能夠超越腦科學中的一項非常基本的任務，即關於定義的辯論。 他說：“理解組成部分可以讓該領域轉向下一組問題。 比如這些細胞是做什麼的？”
如果沒有一系列技術發展，使得能夠探測和探查單個腦細胞，廣泛的目錄是不可能實現的。 萊恩說：“單細胞基因組學正在改變這個領域，以及生物學的許多其他領域。 它為描述細胞多樣性提供了一種通用語言。” 批次組織分析已經成為可能十多年了，但能夠檢查單個細胞的技術在過去五年才變得標準化。 測量基因活性和調控非常重要，因為所有細胞都包含相同的DNA，但不同的細胞型別以不同的方式實現它。 哈佛醫學院的神經科學家芬娜·克里恩說：“在您皮質的一小塊區域中，可能有一百種不同的細胞型別，我們需要了解每種型別如何以不同的方式部署其基因組；”她參與了跨物種研究。 “這就是單細胞解析度所實現的，它使我們能夠做五年前我們無法想象的各種事情。”
專案期間的綜合分析產生了一棵分類樹，很像“生命之樹”的圖示。 主要分支反映了重要的分組，具有共同的發育起源。 第一個分支分隔神經細胞和非神經細胞，例如，分離出血細胞。 第二個劃分，神經元型別和非神經元型別之間，將神經元與統稱為“神經膠質細胞”的“支援”細胞型別分開。 然後，神經元分裂為興奮性型別（增加其他細胞放電的機會）和抑制性型別（抑制其他細胞的活動）。 這兩個大類分為 24 個主要的“亞類”（包括非神經元和神經膠質細胞型別），這些亞類在物種之間大多是保守的。 這些可以進一步劃分，以到達最終的分支——樹的“葉子”，指定為“t-型別”，“t”是“轉錄”的縮寫，即細胞型別分類的基因組手段。 這些類別的數量因物種而異（小鼠為 116 個，人類為 127 個，狨猴為 94 個）。 然後，研究人員整合來自所有三個物種的轉錄組資料，以找到 45 個常見的 t-型別，包括 24 個興奮性、13 個抑制性和 8 個非神經元細胞型別，例如星形膠質細胞和少突膠質細胞。
物種之間的相似性表明這些細胞型別在大腦功能中發揮重要作用。 萊恩說：“進化保守性是非常有力的證據，表明事物受到嚴格的遺傳控制。 因此，這些要素對於神經系統的功能一定很重要。” 絕大多數細胞型別在人類和狨猴之間比在狨猴和小鼠之間更接近。 克里恩說：“看到這一點非常令人滿意。” 這項跨物種研究分析了經過充分研究的型別，即人類的貝茨細胞。 該團隊在小鼠中發現了一種類似的細胞，反映了共同的進化起源，但電學特性和其他一些特性在物種之間存在顯著差異。 萊恩說：“小鼠在身體結構方面與人類有一些一般相似之處，但細節有所不同。 細胞型別層面也是如此。 您擁有所有相同的型別，但也有一些例外，但它們的屬性略有變化，這就是我們物種差異的本質。” 相比之下，“吊燈”細胞以其精美複雜的連線結構而得名，在不同物種之間非常相似。
這些資料將使研究人員能夠靶向特定的細胞型別，可以使用在小鼠中長期建立的基因工程“轉基因”工具，或者在其他動物中使用無害病毒遞送的DNA序列。 克里恩說：“轉基因方法對於充分建立的小鼠模型的生成是有效的。 基於病毒的工具當然也可以在小鼠中使用，它們真正發揮了作為在動物（例如我們缺乏該遺傳工具箱的非人靈長類動物）中遞送基因、調控元件或突變的方式的潛力。” 能夠像這樣靶向細胞型別將為從研究大腦發育到解剖神經迴路的一切工作提供大量新工具。 克里恩說：“現在我們知道哪些基因可能在不同的細胞型別之間以不同的方式部署，我們可以構建具有我們渴望的細胞型別精確度的工具。”
瞭解哪些基因和調節其活性的遺傳序列是不同細胞型別特有的，也將促進研究人員對疾病的理解。 萊恩說：“這將對疾病產生重大影響，因為現在我們可以將其精確定位到解剖學。 哪些細胞受到基因突變的影響？” 瞭解不同物種中與疾病相關的特徵有多相似也可以為動物模型的選擇提供資訊。 這是一個懸而未決的生物學研究的主要問題； 例如，小鼠研究與人類相關嗎？ 克里恩說：“如果相關的調控元件不保守，那麼小鼠精神分裂症模型是否能夠產生我們希望獲得的見解？”
各種報告代表了大量資料，但重要的細節仍然缺失。 巴塞爾大學的神經科學家博通德·羅斯卡說：“這裡真正缺失的，也是至關重要的，是蛋白質。”他沒有參與該專案（但為艾倫研究所提供諮詢）。 “我們擁有基因的唯一原因是它們編碼蛋白質，這是細胞的最終機制。” 蛋白質組學技術已經存在，但尚未達到單細胞解析度。 也不清楚不同的條件可能對這些資料產生什麼影響。 羅斯卡說：“活動對基因表達有巨大影響。 您必須在不同的狀態下探測這些大腦，以表明這些細胞型別在不同條件下保持不變。” 他說，這些貢獻僅僅是一個開始。 羅斯卡說：“這是非常重要的第一步，但要真正標準化大腦中的細胞型別還有很長的路要走。 這是初稿； 這是一個合理的假設，但現在它已準備好接受整個社群的審查、質疑、測試和改進。”
在短期內，該專案正在致力於將資料嵌入三維空間。 巴杜裡說：“圖譜不僅僅是一堆GPS座標； 而是將它們定位在地圖上。 這將是變革性的，因為細胞在大腦中的位置非常重要，而且我們對空間和功能如何相互作用知之甚少。” 展望未來，該專案的下一階段，一項名為BICAN（腦計劃細胞圖譜網路）的巨大努力，旨在進入非人靈長類動物和人類，已經獲得資助。 萊恩說：“我們已經能夠真正解決大腦這一部分的複雜性。 現在，舞臺已經搭建好，可以擴充套件這項工作，包括擴充套件到小鼠大腦的其餘部分，以及擴充套件到非人靈長類動物和整個人類大腦。”