編者注（9/4/20）：瞭解免疫系統在 COVID-19 中如何失調可能有助於預防最嚴重和致命的病例。《大眾科學》今年早些時候解釋了在恰當的時間施用一種名為干擾素的抗病毒蛋白可能有所幫助。
當免疫系統對抗病毒時，時機是關鍵。這一格言可能尤其適用於其對致命性重症 COVID-19 的防禦。
幾項關於對 SARS-CoV-2（引起該疾病的病毒）的免疫反應的新研究表明，時機對於一類被稱為干擾素的蛋白質可能至關重要，干擾素正在被研究作為潛在的治療方法。這些免疫蛋白在疾病早期抑制病毒複製。然而，一些科學家認為，如果它們在後期活躍，可能會加劇有害的炎症，導致一些 COVID-19 患者需要生命支援。韓國科學技術院的免疫學家申義哲（Eui-Cheol Shin）說，干擾素是“一把雙刃劍”。
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研究人員一直在關注這把劍的兩刃。大約十年前，當申義哲研究病毒性疾病丙型肝炎時，干擾素被用作標準治療方法。但對某些情況的檢查表明，不應使用它們。例如，巴黎的研究人員發現，過多的蛋白質會導致一種被稱為兒童干擾素病的疾病。從某種意義上說，這兩種對干擾素的看法都是正確的。瞭解何時以及在何種程度上使用它們是合理的，可能是治療 COVID-19 的關鍵因素。
巴黎的研究人員分析了來自 50 名不同 COVID-19 嚴重程度的人和 18 名健康對照者的血液。他們確定，重症患者的淋巴細胞（一種白細胞）總數較低。使用分析廣泛基因活動和測量特定蛋白質的技術，兩個趨勢很突出：與病情較輕的患者相比，重症 COVID-19 患者的炎症反應過度，同時干擾素顯著減少。該團隊在 7 月 13 日的《科學》雜誌上報道，在重症 COVID-19 患者中，在死亡患者中，干擾素缺乏症比病情穩定患者更嚴重。
“我們感到驚訝，”巴黎科欽醫院的臨床研究員本傑明·特里爾 (Benjamin Terrier) 說，他是該研究的共同資深作者。“這不是我們的假設。” 西奈山伊坎醫學院的研究人員在 5 月 28 日的《細胞》雜誌上發表的一項分析中，也發現了類似的雙重特徵：低干擾素水平和升高的炎症蛋白。
與此同時，在另一項新研究中，申義哲和他的同事使用單細胞 RNA 測序來分析免疫細胞中的基因活動。他們分析了來自 8 名輕度或重度 COVID-19 患者、4 名健康捐獻者和 5 名重度流感患者的血液樣本——總共超過 59,000 個細胞。研究人員使用計算機演算法比較單個細胞的 RNA，他們預計模式會按細胞型別聚類。也就是說，他們預計 T 細胞（協調免疫反應或殺死入侵病原體的淋巴細胞）看起來非常相似，無論它們是從 COVID-19 患者還是流感患者身上提取的。但事實並非如此。相反，細胞譜按疾病分組。例如，來自 COVID-19 患者的 T 細胞與來自流感患者的 T 細胞不同。申義哲說，它們看起來更像 COVID-19 B 細胞。
這一奇怪的觀察結果促使他的團隊尋找可能充當影響各種免疫細胞的常見介質的分子。透過比較基因活動譜，研究人員首先注意到流感-COVID 二分法：流感細胞在受干擾素調節的基因中顯示出更高的活性，而由所謂的腫瘤壞死因子 (TNF) 和白細胞介素-1β (IL-1β) 驅動的炎症基因在 COVID-19 中占主導地位。然後，他們比較了重症與輕症 COVID-19 樣本，並專注於一組特定的免疫細胞，稱為單核細胞。在重症 COVID-19 患者中，這些第一道防線細胞除了 TNF/IL-1β 炎症基因外，在干擾素刺激基因中也具有更高的活性。但 輕症 COVID-19 單核細胞僅具有 TNF/IL-1β 訊號，申義哲和他的同事在 7 月 10 日的《科學免疫學》雜誌上報道。
乍一看，最近的法國和韓國論文似乎得出了相互矛盾的結論——在特里爾和他的同事的分析中，重症 COVID-19 患者顯示出較弱的干擾素反應，而在申義哲和他的同事的研究中，則顯示出更多的干擾素活性。這種差異可能歸結於技術和時機。法國研究人員分析了包含免疫細胞混合物的樣本中的 RNA，而韓國團隊則對單個細胞中的 RNA 進行了測序，並觀察到單核細胞中干擾素的差異。但由於單核細胞僅佔白細胞總數的十分之一，因此該人群中訊號的增加可能會被法國團隊批次樣本中的其他細胞掩蓋，申義哲推測。
然而，硬幣還有另一面。多種免疫細胞產生干擾素，並被認為受蛋白質的影響。然而，韓國團隊的單細胞譜分析僅研究了干擾素對單核細胞的影響。“一個小細胞群體的變化對整個系統有什麼影響？這真的很難解釋，”特里爾說。
“干擾素反應有點棘手，”田納西大學健康科學中心的病毒免疫學家魯德拉古達·錢納帕納瓦爾 (Rudragouda Channappanavar) 說，他沒有參與這項新研究。這種反應透過阻止病毒複製來保護身體免受感染。“身體無疑需要它，”他說。“但病毒很聰明。它們有幾種蛋白質可以拮抗和抑制早期干擾素反應。” SARS-CoV-2 自身的一種防禦者，一種名為 Nsp1 的病毒蛋白，可以關閉宿主細胞的免疫分子（包括干擾素）的產生，慕尼黑的研究人員在 7 月 17 日的《科學》雜誌上報道。
在早期的研究中，錢納帕納瓦爾與愛荷華大學的斯坦利·珀爾曼 (Stanley Perlman) 一起分析了引起嚴重急性呼吸綜合徵 (SARS) 的冠狀病毒和中東呼吸綜合徵 (MERS)的小鼠模型。這些研究表明，“如果幹擾素反應在病毒複製達到峰值之前開始，我們將獲得保護性免疫，”他說。然而，如果病毒阻止了這種抗病毒防禦，延遲的干擾素反應就會變成致病性的——召集過多的單核細胞，這些單核細胞會分泌炎症分子並導致組織損傷。“干擾素與病毒複製的相對時機是關鍵，”錢納帕納瓦爾說。
從治療角度來看，這些發現表明干擾素在感染的初始階段很重要。“如果你早期給予干擾素，你可以真正增加抗病毒反應。這是你獲得最大收益的地方，”西奈山伊坎醫學院精密免疫學研究所所長米里亞姆·梅拉德 (Miriam Merad) 說，她沒有參與這項新研究。她說，如果 COVID-19 患者已經發展到出現炎症，“你進去給予干擾素，情況會變得更糟”。在中國進行的一項開放標籤預印本研究中，干擾素滴鼻劑預防了治療過感染者的風險醫療人員的疾病。來自英國住院 COVID-19 患者的早期未發表資料顯示，直接吸入肺部的干擾素縮短了住院時間並增加了康復機率。伊朗的一項隨機試驗正在測試蛋白質是否可以增強中度至重度 COVID-19 患者的基礎治療方案。