在德國擔任醫學生期間，斯特凡·費斯克研究了土耳其兄弟二人，他們出生時患有嚴重聯合免疫缺陷綜合徵，或稱 SCIDS，這是一種罕見的、危及生命的遺傳性疾病，其特徵是免疫系統嚴重衰弱。由於男孩們的 T 細胞無法吸收鈣，他們的免疫系統無法正常工作。這對兄弟姐妹為費斯克及其合作者提供了一個獨特的機會，透過研究人體細胞（其中蛋白質已經功能失調）來追蹤參與此過程的關鍵蛋白質。“你不可能對每次基因搜尋都這樣做，”費斯克說，他現在是哈佛醫學院的兒科助理教授。
這項搜尋最近隨著費斯克及其哈佛大學的合作者 Anjana Rao 和 Yousang Gwack 發現 Orai 1 而結束，Orai 1 是一種蛋白質，可能是離子通道的一部分，該通道允許鈣進入 T 細胞，這是啟動身體免疫反應所必需的步驟。該小組的努力在 5 月 11 日的《自然》雜誌上報道，代表了數年的調查，這些調查是為期 20 年的更大努力的一部分，旨在追蹤免疫功能中的這個關鍵齒輪。
由於該通道參與的途徑在整個進化過程中都得到了保留，因此果蠅和人類仍然以大致相同的方式製造和使用許多參與其中的蛋白質。認識到這種相似性，現在是哈佛大學病理學研究員的 Gwack 在果蠅中開發了一種基因篩選方法，以補充費斯克的患者研究。透過在果蠅細胞中表達關鍵的人類蛋白質，Gwack 能夠在果蠅較小的基因組中搜索難以捉摸的鈣通道。他的資料，加上對這對兄弟姐妹大家庭的基因分析，使該團隊找到了一個在兩位患者中都發生突變的基因。Gwack 將該基因編碼的新蛋白質命名為 Orai 1，以希臘神話中天堂之門的守護者命名。
關於支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保未來能夠繼續提供有關塑造我們當今世界的發現和想法的有影響力的報道。
離子通道促進特定分子（如鈣或鉀）進出細胞的運動。由於這些蛋白質跨越細胞膜，因此它們成為尋找新藥的特別有吸引力的目標。“大多數藥物的問題在於它們必須進入細胞，”費斯克說。進入細胞意味著穿過細胞膜，而離子通道正是為此而設計的。
世界各地的製藥公司一直在尋找免疫系統特有的離子通道，特別是某種鈣通道，其基因身份已經躲避研究人員二十年。Orai 1 的發現可能是免疫系統鈣通道的一個亞基，代表了該計劃的重大突破。“影響將是巨大的，”馬薩諸塞州列剋星敦 Synta Pharmaceuticals 的離子通道研究主管 Michael Xie 說，該公司正在開發與該鈣通道相互作用的藥物。“抑制這種免疫通道可以提供操縱免疫反應的最直接手段之一。”
由於阻斷該通道的藥物會抑制身體的免疫反應，因此它們可能有助於治療各種自身免疫性疾病，例如過敏和類風溼性關節炎，這些疾病發生在身體的免疫系統攻擊自身時。科學家們還希望對 Orai 1 的進一步研究將導致更好的藥物，用於預防移植排斥反應，即免疫系統攻擊供體器官時發生的反應。針對這種明顯的免疫特異性鈣通道的藥物可以避免其他移植藥物引起的副作用，例如腎損傷和神經毒性，這些副作用是由於其他移植藥物與多種細胞型別中發現的分子相互作用引起的。
儘管如此，科學家們還需要做更多的工作才能確定 Orai 1 所起的作用。例如，新發現的蛋白質可能不是通道本身的組成部分，而是一個調節器或鑰匙，像門一樣開啟和關閉通道。即使 Orai 1 最終被證明是一種通道蛋白，它也可能只是構成該通道的元件之一。“這還不是故事的結局，”Gwack 說。“但是整個領域現在變得非常非常熱門。”