“我突然感覺平靜了。” 我們的病人，一位患有嚴重抑鬱症的中年婦女，在手術室裡說出了這些美好的話語，就在我們中的一位（Lozano）對她大腦深處選定的區域施加電刺激後幾秒鐘。這項手術於 2003 年在多倫多西部醫院進行，僅依靠區域性麻醉，以便這位婦女可以保持清醒並與我們交談。
然後，隨著電流強度的增加，我們問她是否注意到任何不同。令我們驚訝的是，她形容房間從“黑白變成彩色”——彷彿一個電燈開關被撥動，瞬間提升了她的情緒。
這項測試是眾多研究中的第一個，這些研究促成了一種潛在的治療抑鬱症的新方法的發展：腦深部刺激，這項技術已用於治療其他一些疾病，例如帕金森病。治療抑鬱症的新選擇將滿足迫切的需求。在一生中，約有 17% 的美國人口患有一次或多次精神科醫生所謂的“重度抑鬱發作”；在任何特定時間，估計有 8% 的女性和 5% 的男性受到困擾。這些不僅僅是悲傷的發作。間歇性發生的重度抑鬱症的特徵是持續的悲傷情緒、內疚感、一文不值感以及對日常活動失去興趣。它會損害思維、睡眠、食慾和性慾，並可能被體驗為身體疼痛。與這種疾病作鬥爭的溫斯頓·丘吉爾稱之為他的“黑狗”。
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抑鬱症可能是致命的。估計有 15% 的重度抑鬱症患者透過自殺身亡。它還會加劇心臟病和糖尿病等醫療問題，從而縮短患有這些疾病的人的預期壽命。
可用的治療方法——從心理療法到藥物治療再到電休克療法——通常對大多數患者有效。但在估計 10% 到 20% 的抑鬱症患者中，這些治療方法幾乎或根本沒有緩解作用。隨著腦深部刺激技術的成熟，這部分患者可能會成為腦深部刺激的候選人。
這項技術尚未獲得批准在醫院常規使用，但已在全球約 200 人身上進行了測試。它要求醫生在頭骨上鑽孔並將電極永久植入大腦中，因此它永遠不會成為任何人的首選療法。然而，如果進一步的測試獲得成功，它應該為那些可能註定要陷入無盡絕望的人們提供一線生機。
一切都在於迴路
2003 年的測試源於我們中的一位（Mayberg）進行的旨在查明與抑鬱症有關的大腦區域的研究。神經科學家當時認識到，抑鬱症和其他各種腦部疾病的症狀是由特定神經元迴路功能紊亂引起的。帕金森病的震顫或僵硬是由於控制運動的迴路發生故障引起的。參與形成新記憶或檢索舊記憶的迴路在阿爾茨海默病中會出錯。同樣，2000 年代初的大量證據表明，介導情緒的迴路紊亂是抑鬱症的核心。
迴路本身是由大腦 860 億個神經元子集之間的連線形成的。每個細胞都與數千個其他細胞連線，有些連線到下一個神經元，有些則透過中樞神經系統延伸到很遠的距離。連結延伸到一個細胞還是另一個細胞取決於遺傳、早期生活經歷和壓力。參與抑鬱症的迴路的功能障礙可能涉及許多大腦區域。但是，查明這個連線網路的具體位置仍然是神經科學家面臨的持續挑戰。
從 1990 年代中期開始，Mayberg 設計了一系列實驗，以識別健康受試者和抑鬱症患者中參與情緒調節的大腦區域。在早期的一項實驗中，健康志願者必須進行一項精神練習，重溫他們生活中的悲傷經歷。
一種稱為正電子發射斷層掃描 (PET) 的腦部掃描繪製出了患者感到沮喪時活動發生顯著變化的區域。一種 PET 成像發現，與健康個體相比，抑鬱症患者大腦中間特定區域的血流量（大腦細胞活動的指標）增加。相比之下，參與動機、動力和執行功能的大腦區域顯示出活動減少。
掃描中活動最明顯的點是大腦中間的一個小區域，稱為胼胝體下扣帶回區域——也稱為 Brodmann 25 區，這個姓氏借用自德國神經解剖學家，他在 1909 年使用基於細胞排列方式的數字名稱建立了大腦地圖。Mayberg 還發現，額葉皮層的活動會隨著悲傷程度的增加而降低。
在 Mayberg 的第二組實驗中，抑鬱症患者接受了數週的抗抑鬱藥物治療。之後，PET 成像顯示，當患者的症狀消退時，改善伴隨著 Brodmann 25 區的活動減少，以及額葉皮層的活動增加。儘管大腦的其他區域也發生了變化，但胼胝體下扣帶回區域的顯著差異表明該區域在調節負面情緒方面起著至關重要的作用。
Brodmann 25 區向許多其他主要大腦部位傳送和接收連線，包括額葉的眶部和內側部分、下丘腦、伏隔核、杏仁核和海馬體、導水管周圍區域和背側縫線核。這些區域控制著大腦調節人類行為基本屬性的方式，包括睡眠-覺醒週期、動機、對感知到的威脅和新刺激的反應、獎勵和強化的感覺、短期記憶以及利用過去經驗來指導對未來事件的思考的能力。所有這些關鍵的大腦過程在抑鬱症中都會出錯。因此，Mayberg 推斷，也許用電流刺激這個神經活動中心可以幫助抑鬱症患者。
抑鬱症的腦部手術
到 2002 年，其他大腦區域的腦深部刺激已獲准用於帕金森病和一種稱為特發性震顫的疾病，因此我們知道它在人體中是可行的。今天，全球已有超過 100,000 名患者接受了這種治療以緩解帕金森病的症狀。抑鬱症的基本外科手術程式是相同的。為研究選擇的患者必須符合類似於我們在多倫多西部醫院的第一位患者的要求的標準。他們必須患病至少一年，並且至少四種不同型別的藥物沒有任何改善。此外，他們必須在電休克療法後未能改善或拒絕接受治療。
腦深部刺激不僅僅是另一種形式的電休克療法——電休克療法會在患者麻醉的情況下誘發受控但全身性的癲癇發作，並在數週內重複進行的短療程中進行。這項新技術在特定的大腦區域施加小的電脈衝，該區域與許多其他與抑鬱症有關的大腦區域相連。患者必須接受重大手術才能植入將持續傳遞刺激的電極，但他們不會像電休克療法那樣遭受記憶喪失。
在我們多倫多西部醫院的第一位抑鬱症患者的手術當天，手術團隊將一個框架固定在患者的頭部以保持其穩定。磁共振成像確定了胼胝體下扣帶回區域中要放置電極的特定位置。在手術室中，在區域性麻醉且沒有鎮靜的情況下，手術團隊在頭骨上鑽了兩個孔，電極可以透過這兩個孔插入。
在多倫多西部醫院的神經生理學專家 William D. Hutchison 和 Jonathan O. Dostrovsky 的幫助下，我們首次記錄了胼胝體下扣帶回區域神經元的活動，以繪製該處神經元的活動圖，從而瞭解它們的功能。根據先前進行的影像學實驗，我們懷疑這些區域將參與處理與悲傷相關的情緒。使用尖端比人類頭髮還細的微電極，我們直接測量了該大腦區域神經元的細胞活動。
在記錄神經元活動的同時，我們向患者展示了各種描繪一系列情緒場景的照片，包括積極的和消極的。我們從記錄中發現，當患者觀看悲傷和令人不安的照片時，這些神經元最活躍，而當患者觀看快樂、令人興奮或中性的場景時，這些神經元根本沒有反應。
然後，我們將刺激電極插入大腦左右兩側的 Brodmann 25 區。在開啟電流後幾秒鐘內，我們的患者報告精神痛苦和情緒沉重感顯著減輕。某種沉重的負擔以某種方式減輕了，我們發現大多數但並非所有患者都會出現這種感覺。當首次施加刺激時，效果最為明顯。當隨後重複多次時，效果再次發生，但不如以前強烈。我們現在知道，如果在這個相同的位置持續數天或數週的治療，患者通常會獲得持久的益處。
我們從這次手術和我們進行的其他手術中瞭解到，需要精確放置傳遞恆定水平刺激的電觸點。在第一次手術中，當四個電觸點中的一個或兩個向患者傳遞恆定電流時，緩解就來了。
根據持續的觀察，Patricio Riva-Posse 和 Ki Sueng Choi（均在埃默裡大學 Mayberg 的實驗室工作）開發了一種新的影像學方法，可以更精確地查明在 Brodmann 25 區相交的神經纖維束或白質，這些纖維束似乎在受到刺激時會產生即時緩解和長期抗抑鬱效果。
一旦電極就位並固定在頭骨上，外科醫生就會在鎖骨下方的皮膚下植入一個脈衝發生器，它類似於心臟起搏器——一個電池供電的起搏器，以每秒 130 次脈衝的頻率持續刺激目標區域。我們部分基於治療帕金森病患者的經驗選擇了刺激引數，到目前為止，高頻脈衝似乎為患者提供了最佳益處。
一旦設定完成，手術就完成了。之後，醫生使用手持式無線遙控器來微調每位患者接受的刺激。根據我們的經驗，一旦建立了有效的設定，就不需要進行額外的調整。進一步的工作將確定對於那些對標準調整沒有反應的人，是否需要不同的設定，或者不同的設定是否可以加速抗抑鬱效果。電池大約每三年需要更換一次，因為它們會耗盡電量，現在可以使用可充電裝置。
為什麼大腦起搏器會有幫助？
一些患者的症狀已完全消失，但反應各不相同，並非所有人都得到了幫助。在衡量抑鬱症的量表上，臨床反應（減少 50% 或更多）的患者比例在不同醫院之間可能有所不同，在六個月內，這一比例從 40% 到 70% 不等。研究結果的差異可能與使用症狀和腦部掃描來識別最適合進行腦深部刺激的患者的持續挑戰有關。
一項受到關注的研究顯示結果不佳。這項由聖猶達醫療公司（總部位於明尼蘇達州聖保羅市）贊助的調查於 2013 年決定暫停招募新患者，但已經開始試驗的患者仍在繼續接受治療。沒有出現重大的安全問題，但在美國食品和藥物管理局要求的實驗中期分析中顯示，與電極關閉六個月的小組相比，植入刺激器的患者的症狀緩解程度並沒有明顯提高。研究人員正在審查該研究的方法，以確定該療法是否可以透過不同的設計得到改進。
我們並不完全理解研究腦深部刺激的不同研究之間存在差異的原因。解釋可能與患者選擇標準的差異有關。一些患者可能患有抑鬱症並伴有其他精神症狀。不同的手術技術——電極的放置位置或刺激的傳遞方式——也可能至關重要。一個潛在的混淆因素是，一些病情好轉的患者可能僅僅是因為他們相信手術的力量（換句話說，安慰劑效應），或者是因為他們從與治療團隊有時進行的密切互動中獲得了心理上的益處。隨著時間的推移，其中一些擔憂可能會減少，因為最近的一些研究表明，該療法具有真正的效果：當電池電量不足或刺激關閉時，患者病情會惡化。當刺激恢復時，他們會再次康復，這使得安慰劑效應不太可能成為解釋。
亞特蘭大、新罕布什爾州漢諾威和多倫多正在進行幾項實驗性臨床研究，這些研究將提供有關該技術真正可以實現的目標的重要新資訊。與此同時，研究人員繼續改進植入電極的外科技術。他們還希望瞭解如何針對特定患者最佳化精確的刺激量，同時瞭解腦深部刺激對抑鬱症的短期和長期影響。
一些新的研究途徑正在探索刺激大腦回路的不同部位，因為胼胝體下扣帶回區域可能並非對每位患者都是理想的。Volker Coenen 和 Thomas Schläpfer（當時都在德國波恩大學工作）在一小部分患者中，在一個稱為內側前腦束的區域取得了快速改善。大腦深處的其他區域也是潛在的目標——腹側紋狀體、內囊前肢、丘腦下腳和韁核。
測試可能與抑鬱症有關的不同大腦位置可能會允許根據特定症狀選擇目標，就像在帕金森病中所做的那樣。抑鬱症患者的症狀組合各不相同，這反映在不同的腦部掃描模式中。檢視這些異常的大腦活動模式已經顯示出在決定藥物治療或認知行為療法是否是最佳選擇方面的前景——並且最終也可能在腦深部刺激方面發揮作用。
改進這些技術的嘗試必須輔之以更多的基礎研究，以瞭解該技術如何改變大腦功能。經過長時間的刺激後，即使刺激關閉，抗抑鬱效果也可以持續數天或數週。大腦可能會經歷持久的改變——一種稱為神經可塑性的過程——因為大腦回路會隨著刺激而發生變化。事實上，齧齒動物研究表明，腦深部刺激會改變大腦回路大網路的活動，並且還可能誘導海馬體中新神經元的誕生，其他工作表明，這個過程對於形成新記憶和緩解抑鬱症都很重要。然而，如果治療中斷很長時間，症狀就會復發，這表明大腦不會透過這種療法永久自愈。
用腦深部刺激控制電路的能力引起了人們對將該技術用於其他精神疾病的興趣，包括雙相情感障礙、強迫症、圖雷特綜合徵以及酒精和藥物成癮。腦深部刺激有可能治療其他選擇失敗且其疾病與異常功能迴路有關的患者。
Lozano 的小組最近將腦深部刺激應用於治療重度慢性神經性厭食症的抑鬱症中使用的相同胼胝體下目標。在一些患有飲食失調症 10 年或更長時間的患者中，腦深部刺激緩解了抑鬱、焦慮和強迫症的症狀。受試者對進食和體重增加的焦慮感減輕，並且能夠參與治療計劃。在大約一半的 18 例病例中，患者情緒的改變使他們能夠在一年後恢復正常體重。
到目前為止的結果指明瞭新的方向。對大腦回路功能的日益瞭解正在幫助解釋異常的大腦活動。有了這些知識，神經外科醫生應該能夠將電極放置在大腦深處的戰略位置，為那些對藥物和談話療法沒有反應的抑鬱症患者，以及那些與從厭食症到阿爾茨海默病等一系列其他疾病作鬥爭的人們提供所需的緩解。