在2000年代中期，巴黎聖安託萬醫院的胃腸病學家哈里·索科爾（Harry Sokol）對他從克羅恩病患者（一種慢性腸道炎症性疾病）的組織樣本中進行實驗室測試時發現的結果感到驚訝。炎症性腸病的確切病因仍然是一個謎。有些人認為它是由隱性感染引起的；另一些人懷疑是居住在人體腸道內的數萬億微生物中某些細菌的增殖。但是，當索科爾對從患者身上手術切除的患病腸段進行比較DNA分析時，他觀察到僅一種常見細菌Faecalibacterium prausnitzii的相對減少。他想，與其說是“壞”微生物引發疾病，不如說是一種“好”微生物可以預防疾病嗎？
索科爾將這種細菌轉移到小鼠身上，發現它可以保護它們免受實驗誘導的腸道炎症。當他隨後在試管中將F. prausnitzii與人類免疫細胞混合時，他注意到強烈的抗炎反應。索科爾似乎已經確定了人類微生物群中一種強大的抗炎成員。
我們每個人都攜帶一個龐大的微生物生態系統，其數量是人體細胞總數的10倍，其集體基因組至少是我們自身基因組的150倍。2012年，美國國立衛生研究院完成了人類微生物組計劃的第一階段，這是一項耗資數百萬美元的努力，旨在編目和了解居住在我們體內的微生物。微生物組在不同個體之間差異很大，並且在單個個體中隨時間推移可以快速變化。絕大多數微生物生活在腸道中，特別是大腸，它充當厭氧消化室。科學家們仍處於探索腸道微生物組的早期階段，但大量湧現的研究表明，這種複雜的微生物生態系統的構成與我們的免疫功能密切相關。一些研究人員現在懷疑，除了保護我們免受感染外，免疫系統的工作之一是培養或“耕種”我們賴以保持健康的友好微生物。然而，這種“耕種”是雙向的。我們常駐的微生物似乎也在控制著我們免疫功能的某些方面，這表明它們也在耕種我們。
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世界各地的獨立研究人員已經確定了一組似乎對腸道健康和平衡的免疫系統至關重要的微生物。它們屬於梭菌群的幾個聚集分支。這些微生物被稱為“梭菌簇”，與艱難梭菌（醫院的禍害，也是腹瀉導致死亡的常見原因）遠親。但是，艱難梭菌會引發無休止的炎症、出血和可能災難性的體液流失，而梭菌簇的作用恰恰相反——它們保持腸道屏障緊密和健康，並舒緩免疫系統。科學家們現在正在探索是否可以使用這些微生物來治療近年來增加的一系列自身免疫性、過敏性和炎症性疾病，包括克羅恩病，甚至可能是肥胖症。
F. prausnitzii是最早被鑑定的梭菌微生物之一。在索科爾的患者中，F. prausnitzii計數較高的患者在手術後六個月內始終表現最佳。在他於2008年發表初步研究結果後，印度和日本的科學家也發現炎症性腸病患者的F. prausnitzii減少。索科爾對來自日本的結果特別感興趣。在東亞人群中，與炎症性腸病相關的基因變異與歐洲人群中的基因變異不同。然而，相同的細菌物種——F. prausnitzii——在那些患上該疾病的人的腸道中減少了。這表明，儘管不同的遺傳脆弱性可能是該疾病的基礎，但疾病的途徑是相似的：腸道中抗炎微生物的喪失。儘管索科爾懷疑除了F. prausnitzii之外還存在其他有益細菌，但這種相似性暗示了克羅恩病以及可能存在的其他炎症性疾病的潛在通用療法：恢復維持和平的微生物。
微生物生態系統
微生物組研究的核心問題之一是，為什麼在相對沒有傳染病（炎症的主要原因）的現代社會中，人們如此容易患上炎症性、自身免疫性和過敏性疾病。現在許多人懷疑，我們微生物群落的社會範圍內的轉變促成了我們看似過度活躍的免疫系統。這些變化的驅動因素可能包括抗生素；旨在限制傳染病但也阻礙共生微生物傳播的衛生習慣；當然，還有我們高糖、高脂肪的現代飲食。畢竟，我們的微生物吃我們吃的東西。此外，我們特定的環境可能會為我們播種獨特的微生物，使我們的微生物群“本地化”。
現在人們之間顯而易見的巨大微生物變異迫使科學家重新思考這些群落是如何運作的。幾年前，他們還想象存在一套我們所有人共同擁有的人類適應性微生物核心，而現在他們更可能討論核心功能——由任意數量的微生物履行的特定工作。
面對許多免疫系統失靈的情況，人們很容易想象，與其說我們對許多疾病的脆弱性增加了，不如說我們實際上只患有一種問題：免疫系統過度活躍。也許這種趨勢在一定程度上是由於關鍵抗炎微生物的減少或喪失以及它們維持和平功能的減弱而造成的。
在生態系統科學中，“關鍵物種”在塑造更大的生態系統中發揮著超出其自身規模的作用。例如，大象透過推倒樹木來幫助維護非洲稀樹草原，從而使所有食草動物受益。這個概念可能並不完全適用於我們內在的微生物生態系統——關鍵物種往往數量很少，而像F. prausnitzii這樣的維持和平的微生物卻非常多。然而，它為思考這些梭菌微生物提供了一個有用的框架。
它們似乎佔據了一個特定的生態位，緊靠腸道內壁，這使它們能夠比腸道微生物群的其他成員更緊密地與我們（它們的主人）互動。它們通常專注於發酵我們無法消化的膳食纖維，併產生副產品或代謝物，這些代謝物似乎對腸道健康很重要。我們結腸內壁的一些細胞直接從這些代謝物中獲取營養，而不是從血液中獲取。當沒有纖維進入腸道時，梭菌微生物和其他微生物可以轉而利用腸道粘液層中的糖——顯然是我們產生的糖，以使它們保持快樂。事實上，它們似乎刺激粘液產生。
東京慶應大學的微生物學家本田賢也（Kenya Honda）是最早揭示梭菌微生物在維持平衡的免疫系統中起關鍵作用的人之一。為了研究本土微生物如何影響動物，科學家們幾十年前開發了無菌小鼠：一種沒有任何微生物群的動物。這些齧齒動物透過剖腹產分娩並在無菌塑膠氣泡中飼養，只能在實驗室中生存。它們呈現出許多奇怪之處——包括心臟和肺萎縮以及大腸異常——本田對它們缺乏預防免疫過度反應的細胞（稱為調節性T細胞或Tregs）特別感興趣。沒有這些細胞，小鼠異常容易患炎症性疾病。
本田想知道眾多腸道物種中的哪一種可能誘導這些抑制細胞。在索科爾鑑定出F. prausnitzii的抗炎作用後不久，本田開始透過用窄譜抗生素治療小鼠來逐漸減少小鼠的腸道微生物群。動物的Tregs在使用萬古黴素療程後減少。由於它們抑制免疫反應的能力受到削弱，小鼠變得非常容易患結腸炎，這是齧齒動物版本的炎症性腸病和過敏性腹瀉。本田發現，他可以透過重新引入46種本土梭菌菌株來恢復小鼠的Tregs和免疫平衡。
本田使用從健康實驗室成員那裡獲得的人類適應性微生物重複了這項實驗。這次他只提取了17種梭菌物種，這些物種在小鼠中可以誘導全套Tregs並預防炎症。這些人類適應性微生物專門引導免疫系統遠離炎症性疾病。它們來自標記為簇IV、XIVa和XVIII的梭菌群分支。F. prausnitzii屬於簇IV。
Vedanta Biosciences最近成立，試圖將本田的17株“梭菌雞尾酒”轉化為炎症性疾病的治療方法。如果該公司的努力取得成功，它可能標誌著下一代益生菌的到來——用於治療免疫介導疾病的人類適應性微生物——並且全部來自本田實驗室的一名成員。與往常一樣，尚不清楚在實驗小鼠身上有效的方法是否會轉化為人類。索科爾對此表示懷疑。他最近鑑定出一種人類特有的調節性T細胞，這種細胞在炎症性腸病患者中是缺陷的。他質疑本田的雞尾酒（在小鼠中開發）是否會在人體內啟用這些細胞。
抗生素的問題
即使雞尾酒效果不佳，本田對抗生素與炎症性疾病易感性之間聯絡的細緻論證也提出了一個令人不安的問題。許多研究發現，早期使用抗生素與後期發生炎症性疾病（包括哮喘、炎症性腸病以及最近的結直腸癌和兒童肥胖症）之間存在微小但顯著的相關性。對這種關聯的一種解釋可能是，體弱多病的人服用更多的抗生素。換句話說，抗生素不是原因，而是先前存在的健康不良的結果。
本田的研究提出了另一種解釋：抗生素可能會耗盡那些有利地校準免疫系統的細菌，使其容易過度反應。不列顛哥倫比亞大學的微生物學家佈雷特·芬利（Brett Finlay）明確地探討了這種可能性。他發現，小鼠早期使用萬古黴素治療會增加動物日後患哮喘的風險，部分原因是耗盡了本田鑑定的那些相同的梭菌細菌。相應的抑制細胞群崩潰了。當動物後來遇到過敏原時，它們變得不太能夠抑制其免疫反應。
這些動態也可能適用於其他疾病。今年早些時候，芝加哥大學的免疫學家凱瑟琳·納格勒（Cathryn Nagler）用抗生素敲除了梭菌細菌，然後給動物餵食花生蛋白。在沒有這些微生物及其相應的Tregs的情況下，蛋白質滲漏透過腸道屏障進入迴圈系統，引發了齧齒動物版本的食物過敏。她可以透過引入這些梭菌細菌來阻止致敏。
有和沒有梭菌簇的小鼠之間的一個關鍵區別是它們擁有多少分泌粘液的細胞。含有梭菌簇的動物擁有更多。這可能產生深遠的影響。科學家們發現，粘液含有排斥某些微生物的化合物，使它們與我們保持微小的距離。但它也為其他細菌攜帶食物——類似於母乳中發現的複雜可發酵糖。德克薩斯大學西南醫學中心達拉斯分校的微生物學家洛拉·胡珀（Lora Hooper）將這種雙重功能稱為“胡蘿蔔加大棒”。粘液既充當抗菌驅避劑，又充當有益細菌的生長培養基。
這種現象之所以重要，有幾個原因。正如納格勒的實驗表明的那樣，這些梭菌簇可能促進腸道健康和平衡的免疫系統的一種方式是確保健康的粘液流動。正如那些大象幫助維護非洲稀樹草原一樣，這些微生物可能透過刺激其他有益微生物賴以生存的糖的分泌，有利地塑造更大的腸道生態系統。
相反，科學家們在其他疾病中觀察到粘液層缺陷，特別是炎症性腸病，在炎症性腸病中，這些梭菌細菌通常會減少。問題一直是：是粘液分泌缺陷和異常微生物群落的選擇先發生，還是異常微生物群落的獲得導致粘液層變薄並增加疾病易感性先發生？這兩種因素可能共同作用。
2011年，科羅拉多大學博爾德分校的科學家們對攜帶一種名為NOD2的基因變異的人進行了取樣，該基因變異與炎症性腸病有關。沒有人完全理解這些基因變異（編碼微生物感測器）如何增加患病風險。研究參與者包括患病和未患病的人。科學家們發現，患有炎症性腸病的人梭菌細菌計數減少。但更令人驚訝的是，未患病但攜帶易感NOD2變異的人也相對減少了梭菌簇。他們的微生物群落似乎更接近疾病狀態。
這項研究似乎突出了基因在決定腸道微生物群組成和克羅恩病易感性中的作用。但流行病學調查使情況變得複雜。多年來的許多研究表明，兒童時期衛生設施較少與成年後患炎症性腸病的風險較低有關。丹麥奧胡斯大學2014年的一項研究發現，在北歐人中，在有牲畜的農場長大（另一種微生物豐富的環境）使成年後患炎症性腸病的風險降低了一半。
這些模式表明，儘管我們攜帶基因，但環境可能會透過在生命早期播種腸道微生物群或直接修飾免疫系統來影響我們患炎症性腸病的風險。它們提出了一個問題，即我們這些不住在農場的人可以採取哪些積極措施來增加我們擁有健康微生物混合物的機會。
纖維的重要性
近年來更令人驚訝的發現之一是，居住在北美的人的腸道微生物群與居住在非洲和南美洲農村地區的人的腸道微生物群差異有多大。北美的微生物混合物旨在消化蛋白質、單糖和脂肪，而非洲和亞馬遜農村環境中的混合物則更加多樣化，旨在發酵植物纖維。有些人認為，我們的狩獵採集祖先的腸道中甚至含有更大的微生物多樣性。斯坦福大學的微生物學家賈斯汀·L·索恩伯格（Justin L. Sonnenburg）說，如果我們接受非洲和南美洲農村地區人們的腸道微生物群作為工業革命前流行的微生物群的代表，那麼觀察到的差異表明，北美和其他西方化人群已經轉向了進化上新穎的領域。
索恩伯格對此轉變感到擔憂的是，似乎最具有抗炎作用的細菌（包括梭菌簇）通常專門發酵可溶性纖維。發酵產生各種代謝物，包括丁酸鹽、醋酸鹽和丙酸鹽——其中一些物質會產生腋臭。各種齧齒動物研究表明，這些稱為短鏈脂肪酸的代謝物可以誘導Tregs並校準免疫功能，從長遠來看，這可能會預防炎症性疾病。《科學》雜誌去年刊登了牛津大學免疫學家菲奧娜·波里（Fiona Powrie）的一句話，概括了一個重要結論：“給你的Tregs餵食更多纖維”。
然而，這些代謝物看似重要，卻讓其他人感到困惑。許多細菌都會產生這些短鏈脂肪酸，但似乎只有少數微生物具有強大的抗炎作用。加州理工學院的微生物學家薩基斯·馬茲曼尼安（Sarkis Mazmanian）說，因此，儘管產生這些代謝物可能是微生物有利地調整免疫系統的先決條件，但不足以解釋為什麼有些細菌比其他細菌更具抗炎作用。他說，其他特徵，例如它們與腸道內壁的距離或它們用來刺激宿主免疫系統的分子，也必須發揮作用。
然而，存在一個數量問題。一些狩獵採集者消耗的可溶性纖維是現代人口的10倍，他們的身體很可能充滿了更多的發酵副產品。索恩伯格說，我們缺乏纖維的現代飲食可能削弱了這種訊號，產生了“醞釀中的過度反應”狀態，並使我們容易患上“文明的瘟疫”。他稱這個問題為“餓死我們的微生物自我”。我們可能沒有充分餵養我們微生物群中一些最重要的成員。
小鼠實驗支援了這一觀點。某些脂肪和糖含量高的飲食會耗盡抗炎細菌，使粘液層變薄並促進全身炎症。潛在的危險機會主義者會大量繁殖。在對人類志願者進行的一項干預中，加州大學舊金山分校的微生物學家彼得·特恩博（Peter Turnbaugh）發現，轉變為高脂肪、高蛋白飲食會刺激耐膽汁細菌的擴張，其中一種細菌Bilophila wadsworthia與炎症性腸病有關。另一方面，防止微生物自我的這種傾斜似乎並不那麼困難。在齧齒動物中，在原本高脂肪的飲食中新增可發酵纖維可以使“好”微生物保持快樂，粘液層保持健康，腸道屏障保持完整，並防止全身炎症。綜上所述，這些研究表明，對您的健康來說，重要的不僅是食物中的成分，還有缺失的成分。
人類研究更令人感興趣。越來越多的證據表明，在肥胖症中觀察到的全身炎症不僅僅是脂肪積累的結果，而且還促成了肥胖症。比利時魯汶天主教大學的科學家最近表明，在肥胖女性的飲食中新增菊粉（一種可發酵纖維）會增加F. prausnitzii和其他梭菌細菌的數量，並減少危險的全身炎症。體重減輕幅度不大，但後來對這項研究和兩項類似研究的分析表明，干預措施對那些在開始時已經攜帶梭菌簇IV、IX和XIVa（本田雞尾酒中包含的一些相同簇）的患者效果最佳。沒有這些細菌的人沒有受益，這表明一旦物種從“微生物器官”中消失，相關的功能也可能消失。這些人可能不需要生態系統工程，而更需要生態系統恢復。
這種可能性也得到了檢驗。幾年前，阿姆斯特丹學術醫學中心的胃腸病學家馬克斯·尼烏多普（Max Nieuwdorp）將來自瘦捐贈者的微生物移植到最近被診斷患有代謝綜合徵（通常預示2型糖尿病的一組症狀）的患者身上。接受者在胰島素敏感性方面有所改善，並且他們的微生物群也得到了豐富，包括那些梭菌物種。但是，移植後六個月，患者復發，代謝改善消失，他們的微生物群恢復到原始狀態。
索恩伯格認為，這一結果表明，人類宿主和微生物群落之間的舞蹈具有相當大的勢頭。移除“患病”的生態系統並安裝一個新的生態系統可能無法克服慣性。腸道免疫系統可能只是按照舊的形象塑造新的群落。這可以解釋為什麼糞便移植有效地消除了艱難梭菌相關的腹瀉，但迄今為止未能治療炎症性腸病。前者是由單一的機會主義者引起的；後者可能是由失調的生態系統和我們對微生物紊亂的反應驅動的。
為了克服慣性，索恩伯格預見到同時治療宿主和微生物群。這個想法尚未經過檢驗，但他設想清除微生物群，可能使用抗生素，然後使用免疫抑制劑來平息患者的免疫系統並允許癒合。只有這樣，新的微生物群落才能紮根併成功地重新校準免疫系統。
移動性的進化
大約在8億年前動物生命爆發時，微生物已經在地球上存在了大約30億年。動物進化中的一項重大創新是腸道——一根一端攝取營養，另一端排出廢物的管道。威斯康星大學麥迪遜分校的微生物學家瑪格麗特·麥克福爾-恩蓋（Margaret McFall-Ngai）認為，微生物甚至可能直接推動了腸道的進化。植物只有在與幫助它們從土壤中提取重要營養物質的微生物建立關係後，才成功地在陸地上定植。也許動物的一項進化創新是舀起生存所需的微生物群落，並將它們帶上路，實現移動性。
粘液可能是人類腸道選擇這些微生物的一種方式。索恩伯格認為，只有共同適應的細菌才能代謝它所含的複雜糖。這種共生關係的基礎可能是在一個稀缺的世界中獲取營養的簡單迫切需要。我們狩獵和採集貨物；微生物發酵我們無法消化的東西，在此過程中分一杯羹並阻止病原體。當我們收到訊號（部分在微生物代謝物中傳遞）表明合適的微生物已就位時，我們的免疫系統就會平靜下來。
腸道微生物組研究領域已經從描述核心物種的想法轉變為識別各種微生物執行的核心生態功能。許多潛在物種可以履行任何給定的角色。現在，另一個概念可能正在興起，可以稱之為關鍵關係。索恩伯格說：“纖維和消耗它的微生物之間的相互作用是腸道中一切事物的基本關鍵相互作用。” 它可能位於微生物與人類之間共生契約的核心。