在關於阿爾茨海默病病因的長期辯論中，一方似乎憑藉在研藥物的新結果取得了一次勝利。但資料中存在足夠多的變數，足以確保阿爾茨海默病各派爭論不休。
爭議的焦點是所謂的澱粉樣蛋白假說，這是一種有著數十年曆史的理論，聲稱阿爾茨海默病導致大腦逐漸退化是由於粘性斑塊的積累造成的。而新藥 BAN2401 由渤健和衛材設計，旨在阻止這些澱粉樣蛋白斑塊聚集並攻擊已經形成的團塊。
在上週公佈的資料中，一組接受 BAN2401 治療的患者的澱粉樣蛋白水平顯著下降，這一結果與認知能力下降的顯著減少有關，與安慰劑相比。
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對於傾向於澱粉樣蛋白假說的人，如阿爾茨海默病藥物發現基金會的霍華德·菲利特博士來說，這標誌著斑塊與心理堅韌之間聯絡的明確肯定。
“我的意思是，如果你在五到十年前問我，我們是否會有一種能夠去除大腦斑塊的藥物，我會認為這是太空技術，”菲利特說。“而且在我看來，臨床結果肯定有一個訊號，這正是我們一直在尋找的。”
但對於懷疑論者來說，該試驗充滿了令人困惑的細節，使得不可能得出結論。
貝爾德生物技術分析師布萊恩·斯科尼寫道：“這些結果一團糟。” “與其說它們表明[澱粉樣蛋白]假說完全失敗，不如說它們根本沒有提供任何有用的資訊。”
在試驗中，每一種測試劑量都對腦部掃描測量的斑塊產生了顯著影響，而且患者接受的 BAN2401 劑量越高，18 個月後他們的澱粉樣蛋白就越少。但從認知方面來看，只有最高測試劑量在減緩精神衰退方面明顯優於安慰劑。而且，一些接受較低劑量治療的患者實際上比那些未接受治療的患者衰退得更快。
如果澱粉樣蛋白真的是阿爾茨海默病的驅動因素，為什麼斑塊的每次遞減都沒有導致認知能力的相應提高呢？
渤健首席科學官阿爾·桑德羅克博士表示，可能存在一個澱粉樣蛋白減少的閾值，必須達到該閾值患者才能真正受益。桑德羅克說，低劑量儘管對斑塊有影響，但可能沒有達到該閾值，因此導致它們在認知能力下降方面表現不佳。
兩條曲線的分歧是讓瑞莎·斯珀林博士“最猶豫”的地方，儘管她對結果總體上感到鼓舞。但布萊根婦女醫院阿爾茨海默病研究和治療中心主任斯珀林指出，該研究的一些組別患者人數較少，因此難以得出結論。她說，雖然有一個生物學論據可以支援閾值假說，但她希望看到來自更大規模、更傳統設計的試驗的更多資料。
即使桑德羅克的理論成立，BAN2401 發生的事情也不是一種新現象。今年，默克公司的一種旨在透過阻斷一種名為 BACE 的酶來阻止斑塊產生的藥物，在減少澱粉樣蛋白方面取得了成功，但在認知指標方面表現如此糟糕，以至於研究人員提前終止了試驗。渤健和衛材的第二種 BACE 藥物也獲得了類似的微縮結果，在 2 期試驗中達到了減少斑塊的目標，但在認知能力方面未能顯著優於安慰劑。
南加州大學加州阿爾茨海默病中心主任朗·施耐德博士認為，根本問題在於“斑塊不是目標——那些是生物標誌物。”
施耐德說：“目標是某種東西，一旦擊中它，就會在行為、認知和疾病程序中發生下游變化。” “所以，是的，我們正在減少澱粉樣蛋白，但到目前為止，我們並沒有改變太多行為。”
即使是 BAN2401 的救命稻草——其最高劑量似乎既能減少澱粉樣蛋白又能改善患者的臨床結果——也受到了質疑。
在 BAN2401 試驗中，約 70% 接受安慰劑治療的患者攜帶一種基因突變，該突變使阿爾茨海默病風險增加三倍。但在高劑量 BAN2401 組中，只有 30% 的患者攜帶這種名為 APOE4 的突變。
懷疑論者說，這可以解釋為什麼在高劑量組中 BAN2401 似乎優於生理鹽水注射，因為過去的試驗表明，APOE4 攜帶者的阿爾茨海默病進展速度快於沒有該突變的患者。
這可能意味著該藥物看似有希望，但實際上只是海市蜃樓。
南加州大學阿爾茨海默病治療研究所的保羅·艾森博士表示，這種差異“確實造成了潛在的偏差”。但艾森在一封電子郵件中寫道，在確認患者在試驗開始時大腦中存在澱粉樣蛋白的試驗中（BAN2401 就是這種情況），“[APOE4] 對疾病進展的影響是適度的。” “我認為這不能解釋高劑量組認知能力下降的明顯減緩。”
斯珀林同意她不認為各組人群的不同會扭曲資料，部分原因是接受第二高劑量藥物的組別攜帶 APOE4 的比例更高，並且看到的結果與高劑量組相似——儘管不如高劑量組顯著。
“這是一種類似的模式，”她說。“對我來說，這在一定程度上減輕了這種擔憂。”
渤健和衛材已承諾深入研究資料，並分析 APOE4 對患者是否對 BAN2401 產生反應的影響，但這些結果可能要幾個月後才能準備好。
與此同時，各公司仍在排隊嘗試解決澱粉樣蛋白問題。
禮來公司近年來在失敗的阿爾茨海默病藥物上花費了數十億美元，該公司設計了一項試驗，將“以最明確的方式”測試澱粉樣蛋白假說，該公司神經退行性疾病副總裁馬克·明頓說。
該計劃是將 BACE 抑制劑與針對大腦中已有的澱粉樣蛋白的注射治療相結合。明頓說，這應該解決每種方法的兩個主要問題：BACE 抑制劑可以預防澱粉樣蛋白，但不能解決已經存在的斑塊，而靶向澱粉樣蛋白的療法不能阻止新的有毒團塊的流動。
“我把它比作下到地下室，發現三英尺深的水，而且已經緩慢滴水四周了，”明頓說。“你可以關掉龍頭，但你不會覺得你取得了多大進展，所以你必須把水也抽出來。”
該研究正在招募 375 名患者，分為三組，計劃研究與安慰劑相比，這種組合是否可以在 18 個月內改善認知能力。
安德魯·約瑟夫貢獻了報道。