一項新的小鼠研究結果被譽為極具前景，研究表明，一種已使用了近13年的皮膚癌藥物能夠迅速減輕阿爾茨海默病的分子跡象並改善大腦功能。早期人體臨床試驗可能在幾個月內開始。
在這項發表在Science雜誌線上版2月9日的研究中，克利夫蘭凱斯西儲大學的研究人員及其同事使用了基因工程改造的小鼠，這些小鼠表現出阿爾茨海默病的一些症狀。最值得注意的是，這些小鼠產生了澱粉樣β肽——有毒的蛋白質片段，會粘附在神經元上並導致細胞死亡——並表現出健忘的跡象。
用癌症藥物治療三天後，阿爾茨海默病小鼠大腦中的澱粉樣β肽（紅色區域）被清除（右圖）。來源：AAAS/Science
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由加里·蘭德雷斯領導的凱斯西儲團隊決定嘗試藥物貝沙羅汀 (Targretin)，該藥物於1999年獲批用於治療皮膚T細胞淋巴瘤。該團隊選擇這種藥物是因為他們長期研究大腦細胞核中的蛋白質，這些蛋白質可以誘導影響澱粉樣β肽的生化過程。
蘭德雷斯和他的同事給患有痴呆症的小鼠餵食貝沙羅汀，僅用單劑量就可在六小時內將毒性最強的澱粉樣β肽降低25%，這種效果持續長達三天。認知能力因澱粉樣蛋白積累而受損的小鼠在72小時後恢復了正常行為：它們開始揉搓附近放置的衛生紙來築巢，這項技能在它們大腦中澱粉樣蛋白增加時喪失了。
蘭德雷斯說：“我們已經成功逆轉了阿爾茨海默病小鼠模型中發現的所有已知病理特徵和行為缺陷。” “以前從未有人觀察到在小鼠模型中如此迅速地清除澱粉樣斑塊。”
其他阿爾茨海默病研究人員對這項工作表示讚揚。西奈山醫學院神經病學和精神病學教授、該醫院阿爾茨海默病研究中心副主任塞繆爾·甘迪說：“我認為這非常有希望。” “我們25年來一直希望擁有的藥物之一是能夠清除現有澱粉樣蛋白沉積物的藥物。”
加州大學聖巴巴拉分校的神經科學家肯尼斯·科西克補充說：“蘭德雷斯的論文令人印象深刻。” “在小鼠身上的效果，包括認知能力的部分恢復，是驚人的。”
神經衛生
在一個藥物失敗案例堆積如山的領域，這項研究為清除大腦中有毒肽的策略可能有效提供了希望。然而，貝沙羅汀並非直接這樣做；相反，它啟用腦細胞上的類視黃醇受體，從而增加脂蛋白複合物載脂蛋白E的產生，後者有助於清除神經元之間充滿液體的空間中過量的澱粉樣蛋白。它似乎還增強了另一種清理過程，稱為吞噬作用。
貝沙羅汀的功能與使用單克隆抗體的澱粉樣蛋白清除方法不同，後者在藥物開發管道中處於更下游的位置。這些抗體直接與澱粉樣蛋白結合，然後將其移除，但有時會導致液體填充腦組織。貝沙羅汀可能不太可能引起這種腫脹。“我認為，我們透過開啟這些受體來誘導自然過程，這不會導致腦積水，”蘭德雷斯的研究生佩奇·克萊默說，她完成了大部分研究。與口服的貝沙羅汀不同，單克隆抗體更難給藥，因為它們必須靜脈注射，而且如果它們獲得美國食品和藥物管理局的批准，它們可能會貴得多。
這項研究還提供了迄今為止最令人信服的證據，證明了晚年阿爾茨海默病的最大風險因素——攜帶所謂的載脂蛋白E (APOE) 基因（在1990年代初期被發現）——可能為新療法提供策略。載脂蛋白E的基因有三種變體，其中一種，e4變體，顯著增加了患病風險——對於那些從父母雙方都攜帶一份複製的人來說，在80歲時患病的機率約為60%，而普通人群在該年齡段的總體風險不到10%。這種基因變體，俗稱阿爾茨海默病基因，很常見：約20%的美國人口至少攜帶一份複製。e4攜帶者可能容易患阿爾茨海默病，因為他們清除澱粉樣蛋白的能力減弱，凱斯西儲大學的這項研究似乎證實了這一假設。
操之過急？
然而，這種觀點並未得到普遍認可。一些實驗表明，e4變體也可能以其他方式損害大腦，可能是透過擾亂神經元之間連線點突觸的生化功能，或透過產生損害神經元的脂蛋白的有毒片段。如果是這樣，增加這種形式的載脂蛋白E的產生實際上可能會加劇疾病的病理，並將大大複雜化貝沙羅汀的開發。
這種潛在的障礙並沒有勸退一位在阿爾茨海默病臨床試驗方面經驗豐富的研究人員。加州大學聖地亞哥分校的保羅·艾森說，“我並不特別擔心”額外的e4產生可能產生的毒性作用，他領導著阿爾茨海默病合作研究，該研究組織了用於對抗該疾病的藥物的臨床試驗。“如果它顯著增強澱粉樣蛋白清除率並減輕大腦澱粉樣蛋白的負擔，那麼它很有可能成功。” 聖路易斯華盛頓大學著名的阿爾茨海默病研究員大衛·霍爾茨曼也對貝沙羅汀的前景表示贊同：“我確實認為它很有希望用於人類。”
蘭德雷斯和克萊默當然也這麼認為。他們成立了一家名為ReXceptor Therapeutics的公司，該公司計劃在未來幾個月內開始一項初步的人體試驗，以確定該藥物是否像在小鼠身上一樣，能夠穿過血腦屏障並清除澱粉樣蛋白。如果這些過程發生，那麼該藥物在人體中的有效性臨床試驗甚至可能在今年開始，並且它們可能會持續18個月到三年。該藥物用於治療癌症的專利保護將於今年到期，但凱斯西儲大學已為其在阿爾茨海默病中的應用申請了專利。
許多未知因素
儘管科學家們持樂觀態度，但他們表示，重要的是不要過分誇大進展。畢竟，在小鼠身上有效的藥物不一定對人類有幫助。此外，本研究中使用的基因工程改造小鼠並未重現人類疾病的每一個方面。例如，小鼠不會經歷神經元死亡的影響（儘管認知能力受損），而且它們不會繼續發展成為人類疾病晚期階段的標誌性特徵——即所謂的tau蛋白的積聚，tau蛋白似乎會加速神經細胞的死亡。“轉基因小鼠實驗並沒有可靠地預測人類的治療效果，”艾森說，“因此，在人體研究證實靶標結合之前，謹慎是必要的”，即澱粉樣斑塊的去除。
貝沙羅汀並非沒有風險：它會提高甘油三酯水平，甘油三酯是與心血管疾病和糖尿病有關的血脂。凱斯西儲大學的小鼠研究表明，阿爾茨海默病患者可能會從低於癌症治療劑量的劑量中獲益，這可能會減少對脂肪水平的影響。該藥物是否在長期內保持有效是另一個問題。澱粉樣斑塊的水平——儘管不是明顯毒性更高的可溶性肽形式——在90天后上升，這表明該藥物在長期攝入後可能會發生不同的代謝。
對小鼠研究產生的熱情源於對新想法的渴望，因為阿爾茨海默病病例的數量（目前在美國為540萬）預計到2050年將增加一倍以上，因為美國的人口結構繼續老齡化。對疾病過程的更好理解——病理學在第一個症狀出現前10或20年就開始的認識——已將重點轉向更早期的藥物試驗。結合腦成像和脊髓液測試的新技術可能識別出高危患者並測試新藥。像貝沙羅汀這樣相對便宜且可以口服的藥物，然後可以開給有風險但無症狀的患者，他們會在一生中服用這些藥物，就像降膽固醇藥物一樣。
隨著ReXceptor推進其臨床試驗計劃，它將不可避免地面臨阿爾茨海默病患者家屬的需求。蘭德雷斯強調，在閱讀了像這樣一篇文章後就打電話給你的醫生是一個壞主意。“不要在家裡嘗試，”他告誡說，“因為我們不知道要給多少劑量，我們不知道給藥頻率，並且它的給藥有一些細微之處。因此，不應該超說明書用藥。” 貝沙羅汀這樣的藥物是否在疾病的中晚期有效，當神經退行性過程已經發生時，也是不清楚的。
貝沙羅汀作為阿爾茨海默病治療方法的起源來自於蘭德雷斯長期以來對細胞受體的基礎研究。如果它成功，它將表明，治療這種看似棘手的疾病的新思路可能來自大型製藥公司有時過於狹隘的策略之外。