研究人員使用蛋白質結構預測工具 AlphaFold 識別出數十萬種潛在的新型迷幻分子——這可能有助於開發新型抗抑鬱藥。這項研究首次表明，AlphaFold 預測——只需按一下按鈕即可獲得——在藥物發現方面與實驗推導的蛋白質結構同樣有用，而實驗推導的蛋白質結構可能需要數月甚至數年才能確定。
這一進展是對 AlphaFold 的推動，AlphaFold 是由倫敦 DeepMind 開發的人工智慧 (AI) 工具，它已成為生物學領域的遊戲規則改變者。公共 AlphaFold 資料庫包含幾乎所有已知蛋白質的結構預測。製藥行業使用與疾病相關的分子的蛋白質結構來識別和改進有前景的藥物。但一些科學家開始懷疑 AlphaFold 的預測是否可以替代尋找新藥的黃金標準實驗模型。
瑞典烏普薩拉大學的計算化學家 Jens Carlsson 說：“AlphaFold 是一場徹底的革命。如果我們有一個好的結構，我們應該能夠將其用於藥物設計。”
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對 AlphaFold 的懷疑
加州大學舊金山分校的藥物化學家 Brian Shoichet 表示，將 AlphaFold 應用於尋找新藥的努力遇到了相當大的懷疑。“有很多炒作。每當有人說‘某某將徹底改變藥物發現’時，都應該持懷疑態度。”
Shoichet 列舉了十多項研究，這些研究發現，當在一種稱為蛋白質-配體對接的建模方法中用於識別潛在藥物時，AlphaFold 的預測不如透過 X 射線晶體學等實驗方法獲得的蛋白質結構有用。
這種方法——在藥物發現的早期階段很常見——涉及模擬數億或數十億種化學物質如何與目標蛋白質的關鍵區域相互作用，以期識別出改變蛋白質活性的化合物。之前的研究傾向於發現，當使用 AlphaFold 預測的結構時，這些模型在挑選出已知與特定蛋白質結合的藥物方面效果不佳。
由 Shoichet 和北卡羅來納大學教堂山分校的結構生物學家 Bryan Roth 領導的研究人員在檢查了與神經精神疾病相關的兩種蛋白質的 AlphaFold 結構與已知藥物時，得出了類似的結論。研究人員想知道，與實驗結構相比，微小的差異是否可能導致預測結構錯過某些與蛋白質結合的化合物——但也使其能夠識別出同樣有希望的其他化合物。
為了驗證這一想法，該團隊使用了這兩種蛋白質的實驗結構，以虛擬篩選數億種潛在藥物。一種蛋白質，即感知神經遞質血清素的受體，先前已使用冷凍電子顯微鏡確定。另一種蛋白質，稱為 σ-2 受體的結構已使用 X 射線晶體學繪製。
藥物差異
他們使用從 AlphaFold 資料庫中提取的蛋白質模型進行了相同的篩選。然後，他們合成了數百種使用預測結構和實驗結構識別出的最有希望的化合物，並在實驗室中測量了它們的活性。
使用預測結構和實驗結構進行的篩選產生了完全不同的候選藥物。“沒有兩個分子是相同的，”Shoichet 說。“它們甚至彼此都不相似。”
但令該團隊驚訝的是，“命中率”——實際以有意義的方式改變蛋白質活性的標記化合物的比例——對於兩組幾乎相同。而且 AlphaFold 結構識別出最有效地啟用血清素受體的藥物。迷幻藥 LSD 部分透過這條途徑起作用，許多研究人員正在尋找具有相同作用的非致幻化合物，作為潛在的抗抑鬱藥。“這是一個真正的新結果，”Shoichet 說。
預測能力
在未發表的工作中，Carlsson 的團隊發現 AlphaFold 結構擅長識別一種備受追捧的目標類別 G 蛋白偶聯受體的藥物，其命中率約為 60%。
Carlsson 說，對預測的蛋白質結構有信心可能會徹底改變藥物發現。實驗性地確定結構並非易事，許多潛在的目標可能無法透過現有的實驗工具實現。“如果我們能按下按鈕並獲得可用於配體發現的結構，那將非常方便，”他說。
加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學的結構生物學家 Sriram Subramaniam 說，Shoichet 和 Roth 團隊選擇的兩種蛋白質是依賴 AlphaFold 的良好候選者。相關蛋白質的實驗模型——包括藥物與其結合區域的詳細圖譜——很容易獲得。“如果你佔盡優勢，AlphaFold 就是一場正規化轉變。它改變了我們做事的方式，”他補充道。
總部位於紐約市的藥物軟體公司 Schrödinger 的治療學研究與開發總裁 Karen Akinsanya 說：“這不是萬能藥”，Schrödinger 正在使用 AlphaFold。預測結構對某些藥物靶點有幫助，但對其他藥物靶點則不然，而且並不總是清楚哪種情況適用。一項研究發現，在大約 10% 的情況下，AlphaFold 認為高度準確的預測與實驗結構有很大不同。
Akinsanya 補充說，即使預測結構可以幫助識別先導化合物，通常也需要更詳細的實驗模型來最佳化特定候選藥物的特性。
大賭注
Shoichet 同意 AlphaFold 預測並非普遍有用。“有很多模型我們甚至沒有嘗試，因為我們認為它們太糟糕了，”他說。但他估計，在大約三分之一的情況下，AlphaFold 結構可以啟動一個專案。“與實際出去獲得新結構相比，您可以將專案提前幾年，這非常重要，”他說。
這是 DeepMind 在倫敦的藥物發現衍生公司 Isomorphic Labs 的目標。1 月 7 日，該公司宣佈了價值至少 8250 萬美元的交易——如果達到業務目標，最高可達 29 億美元——代表製藥巨頭諾華和禮來使用 AlphaFold 等機器學習工具尋找藥物。
該公司表示，這項工作將受益於新版本的 AlphaFold，它可以預測蛋白質與藥物和其他相互作用分子結合時的結構。DeepMind 尚未說明何時——或是否——該更新將向研究人員提供，就像早期版本的 AlphaFold 一樣。其開發者將很快推出一種名為 RoseTTAFold All-Atom 的競爭工具。
科學家表示，這些工具不會完全取代實驗，但不應低估它們幫助尋找新藥的潛力。“很多人希望 AlphaFold 做所有事情，很多結構生物學家想找到理由說我們仍然是需要的，”Carlsson 說。“找到正確的平衡點很困難。”
本文經許可轉載，並於 2024 年 1 月 18 日首次發表。