我們的 DNA 由基因組成，這些基因的大小差異很大。 在人類中，基因的長度可以短至幾百個稱為鹼基的分子，也可以長達兩百萬個鹼基。這些基因攜帶構建蛋白質和其他對維持身體運轉至關重要的資訊的指令。現在一項新的研究表明，隨著我們年齡的增長，較長的基因的活性會低於較短的基因。瞭解這種現象可能會揭示對抗衰老過程的新方法。
路易斯·阿馬拉爾是西北大學化學和生物工程學教授，他說他和他的同事最初並沒有打算研究基因長度。阿馬拉爾在西北大學的一些合作者一直在試圖確定基因表達的變化——基因表達是指 DNA 片段中的資訊被用來形成功能性產物（如蛋白質或稱為 RNA 的遺傳物質）的過程——隨著小鼠年齡的增長而發生的變化。但他們一直在努力確定一致的變化。“似乎一切都是隨機的，”阿馬拉爾說。
然後，在阿馬拉爾實驗室的博士後學者 托馬斯·斯托格 的建議下，該團隊決定考慮基因長度的變化。先前的研究暗示，基因活動可能存在這種大規模的年齡相關變化——例如，表明 RNA 的量隨時間推移而減少，並且轉錄（RNA 副本或轉錄本從 DNA 模板形成的過程）的破壞可能對較長基因的影響大於較短基因。
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斯托格、阿馬拉爾和他們的團隊使用了一種機器學習演算法來識別最能解釋來自 17 種不同組織（包括心臟、大腦和腎臟）的雄性小鼠在 4 個月、9 個月、12 個月、18 個月和 24 個月大時 RNA變化的特徵。（本研究中使用的小鼠品系在 24 個月大時被認為是“非常老”。）這項分析揭示了跨組織的一個清晰且一致的模式：在年老的動物中，較長的轉錄本比短的轉錄本更少。 長基因和短基因表達的這種不平衡為他們無法找到特定基因集（其表達正在發生變化）提供了一種可能的解釋。雖然表達的特定基因因實驗而異，但總體而言，根據阿馬拉爾的說法，隨著動物年齡的增長，較短的基因似乎變得比長基因更活躍。“你總會發現數百個似乎在變化的基因，但一旦你從這種線性趨勢的角度來看待它，一切就變得有意義了，”他說。（然而，阿馬拉爾指出，雖然轉錄的變化是他和他的同事的發現的最可能解釋，但其他過程，如 RNA 的降解，也可能在起作用。）
該團隊使用從各種型別的死後人體組織以及其他動物特定年齡提取的組織中收集的資料重複了這項實驗。他們發現這種與年齡相關的基因長度相關表達失衡在不同生物體中是一致的。 人類的研究結果尤其令人興奮，因為與基因相同且在相同實驗室條件下飼養的小鼠不同，人類的生活方式不同，死因也不同，死亡時間也不同，阿馬拉爾說。“儘管存在這種多樣性，但你仍然發現相同的模式，這真正說明這是一種穩健的東西，”他說。“這個結果極大地增加了我對這是一種真實且重要模式的信心。”
當阿馬拉爾和他的同事檢視最長和最短的轉錄本時，他們發現轉錄本最短的前 5% 的基因包括許多與壽命縮短相關的基因，例如那些參與維持端粒長度（染色體末端的 DNA 序列，會隨著年齡增長而縮短）和免疫功能的基因。他們發現轉錄本最長的基因前 5% 包括與長壽相關的基因，例如神經元活動和轉錄調控。他們還透過重新評估先前發表的動物實驗的資料，檢查了 12 種抗衰老幹預措施對短基因和長基因活動平衡的影響。 其中七種干預措施——包括雷帕黴素和白藜蘆醇這兩種抗衰老藥物——導致長基因轉錄本相對增加，這表明這種與衰老相關的不平衡可能是可逆的。 這些發現於 12 月發表在《自然·衰老》雜誌上。
德國萊布尼茨衰老研究所的研究小組負責人瑪麗亞·葉爾莫拉耶娃表示，這項研究與之前的研究工作相符，她沒有參與這項研究。例如，研究人員已經表明，衰老過程中 DNA 損傷的積累對較長基因的影響更大；基因越長，就越有可能出現無法修復的問題，她說。 這種無法修復的 DNA 損傷會阻礙轉錄過程，從而導致較長基因產生的轉錄本減少。“這項新研究的作者可能觀察到了這種先前描述的分子現象的全球性後果，”葉爾莫拉耶娃說。
伯明翰大學分子生物老年學教授若昂·佩德羅·德·馬加良斯也未參與這項研究，他說，作者觀察到的與年齡相關的轉錄組失衡“是一個有趣的關聯”，但這個過程是否會驅動衰老還有待觀察。“我不會排除這種可能性，但我認為你需要一些我們目前還沒有的非常強有力的證據，”他說。 長度相關的轉錄組變化可能僅僅是其他與衰老相關的過程（例如免疫系統活動增加）的反映。 小基因通常與免疫功能相關——免疫過程（如炎症）往往會隨著年齡的增長而變得更加活躍，德·馬加良斯補充道。“因此，從基因長度的角度來看，你會看到一些模式是有道理的，因為它反映了隨著年齡增長而發生改變的過程。”
阿馬拉爾推測，轉錄失衡可能是由有害暴露（例如病毒感染）在生命週期中的積累引起的，這些有害暴露逐漸改變了成功轉錄較長基因所需的細胞機制。“也許衰老是對這種失衡的一種衡量——失衡越大，你就越衰老，你的組織就越衰老，”他補充道。在未來的實驗中，阿馬拉爾希望研究損傷如何影響年輕生物體的轉錄組失衡——並有可能看看抗衰老幹預措施是否可以幫助恢復潛在有害暴露後發生的不平衡。
阿馬拉爾說，還有很多懸而未決的問題需要解決，例如轉錄機制究竟是如何隨著年齡的增長而改變的。“我們希望這項研究能夠激發人們的興趣，去做一些實驗，幫助我們更深入地揭示正在發生的事情。”