新冠疫情過後，mRNA 疫苗也能幫助抗擊癌症嗎？

新冠疫苗以驚人的、前所未有的速度交付。美國 Moderna 和德國 BioNTech 開創的疫苗讓公眾認識到一種新型疫苗：一種包含 mRNA 的疫苗，mRNA 是一種核酸，通常將遺傳指令從細胞核傳遞到細胞中製造蛋白質的部分。

這種新型技術是如何如此迅速地結合在一起的？

事實上，這種方法早已在醞釀之中，儘管最初的目的並非預防病毒性疾病。相反，它的重點是治療癌症，與輝瑞公司共同開發新冠疫苗的 BioNTech 聯合創始人兼首席醫療官厄茲勒姆·圖雷奇解釋道。

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抗癌原理是這樣的：由於每個腫瘤都包含大量不會在體內其他部位發生的基因突變，因此理論上這應該允許我們的免疫系統識別並摧毀這些細胞。唉，眾所周知，腫瘤會抑制免疫系統。為了應對這種情況，科學家們開發了各種藥物和療法來刺激癌症患者的免疫系統。

但另一個問題是，許多腫瘤突變會漏網。因此，一些研究人員提出了一種更集中的方法，以提醒免疫細胞注意它們不會自發靶向的癌症突變——更像是一種疫苗，疫苗通常透過使人們接觸滅活的病原體或其某些標誌性分子來發揮作用。這會激發免疫系統立即採取行動，以應對可能出現的活性病原體。與此類似，科學家們推斷，可能可以將患者的免疫系統置於特定的癌組織碎片中，以訓練它更積極地攻擊腫瘤。

使用 mRNA 進行這項工作的好處不僅在於它可以相對快速地生產，而且還非常靈活。每個人的腫瘤基因特徵都不同，並且隨著時間的推移，它會不斷變化。這意味著理想情況下，疫苗應該是量身定製的，並且需要反覆定製——如果要在實驗室中製造關鍵腫瘤蛋白片段，這將是一項昂貴且耗時的提議，而這在 mRNA 出現之前是一種非常常見的疫苗生產方式。蛋白質由多種不同的氨基酸構成，具有複雜的三維結構，並且在出現問題時容易結塊。

那麼，如果我們只製造特定的 mRNA 片段，將它們注射到體內，然後讓細胞自己構建相應的蛋白質，會怎麼樣呢？那樣豈不是容易得多？

圖雷奇解釋說，在 BioNTech 開發的方法中，mRNA 可以注射到體內並靶向淋巴結，在那裡它被稱為樹突狀細胞的免疫細胞翻譯成蛋白質。然後，這些細胞在其表面展示蛋白質，在那裡它們訓練巡邏我們組織的 T 細胞，以尋找並清除任何顯示相同特徵的入侵者。

新冠疫情大流行對該策略進行了檢驗：在一年內，兩種針對 SARS-CoV-2 病毒的高效 mRNA 疫苗被開發、測試和推出——一種來自輝瑞-BioNTech，一種來自 Moderna，略有不同。這兩種疫苗都包含用於製造刺突蛋白穩定版本的程式碼，病毒使用該蛋白進入細胞。刺突蛋白程式碼被插入到 mRNA 中，其骨架經過數十年的研究最佳化。然後，將這種 mRNA 包裝在特定的脂質中，以確保其到達淋巴結目的地。

圖雷奇於 2019 年為《Annual Review of Medicine》雜誌共同撰寫了一篇關於抗癌 mRNA 疫苗的文章，最近與《Knowable Magazine》談論了癌症 mRNA 疫苗的開發以及它們離應用於患者有多近，對於他們來說，非常需要新的療法。

本次對話已編輯，以使其更簡潔明瞭。

您何時開始開發癌症疫苗的？為什麼您認為 mRNA 是最佳選擇？

這不是一蹴而就的。這是一個長達數十年的歷程，始於 20 世紀 90 年代。我們有一個當時被認為是科幻小說的願景：我們想開發癌症疫苗來縮小腫瘤。每個患者的癌症都是獨一無二的，因為它是隨機突變的結果，因此我們想開發個性化疫苗，以啟用患者的免疫系統來對抗他們自己的腫瘤。

我們測試了各種方法，並將 mRNA 確定為最有可能開發真正個性化癌症疫苗的方法。合成 mRNA 的生產過程很簡單，而且看起來非常像天然 mRNA。它傳遞了蛋白質（疫苗抗原）的藍圖，供人體細胞生產。

然而，我們也意識到需要進行重大改進。在過去的幾十年裡，我們已經解決了這些缺點。

我們的發現促成了我們今天用於對抗癌症、傳染病和其他嚴重疾病的候選產品的 mRNA 技術平臺。除了我們在 20 世紀 90 年代進行的自身研究外，一小部分其他科學家也致力於 mRNA 的研究。我們的進展以及他們的進展為更廣泛的科學界提供了順風。

讓您達到目前這一步的最關鍵突破是什麼？

mRNA 的根本問題是其效力低。即使是大劑量的 mRNA 也只能產生少量蛋白質，因此效果甚微。這就是為什麼在 20 世紀 90 年代末，業內很少有人相信 mRNA 是一種新型藥物；當時測試的 mRNA 疫苗引發的免疫反應很差。

我們的團隊花費數年時間研究 mRNA 骨架的每個元素，並發現了各種修飾，這些修飾提高了 mRNA 的穩定性和其向蛋白質的翻譯。透過這種方式，我們創造了 mRNA 骨架，其引發免疫反應的功效提高了千倍以上。

下一個難題是找出如何將 mRNA 疫苗送到體內正確的細胞，以及這些細胞可能是哪些細胞。2004 年，我們做了一個有趣的觀察：將改進骨架的 mRNA 疫苗直接注射到淋巴結中，比將 mRNA 注射到皮膚或肌肉中（這是通常探索的途徑）引發的免疫反應要強得多。

為什麼將 mRNA 直接注射到淋巴結中會更有效？

我們意識到，將 mRNA 疫苗定向到淋巴結中的樹突狀細胞必須成為解決方案的關鍵部分。在隨後的幾年中，我們探索了各種方法將 mRNA 遞送到體內的這些特定位置，並發現封裝在特定脂質奈米顆粒中的 mRNA 疫苗——我們開發的一種技術，我們稱之為 RNA 脂質體——被淋巴組織中的常駐樹突狀細胞特異性吸收。

這些細胞是免疫系統的高效能訓練師，可以介導特別強的免疫反應。我們發現它們有一種特定的機制來吞噬異物並利用它們來訓練免疫系統。疫苗誘導的 T 細胞反應非常強烈，並在小鼠中根除了大型腫瘤。因此，憑藉這些發現和我們技術的最佳化，我們回到了病床邊，回到了患者身邊。

您是如何確切地從人體研究過渡到小鼠研究的？

我們開始了人體研究，並在 2015 年率先將 mRNA 奈米顆粒疫苗全身遞送至人體。在我們的一部分治療耐藥性黑色素瘤患者中，我們可以觀察到疫苗單獨或與免疫刺激藥物聯合使用時腫瘤的縮小。我們在 2017 年在《自然》雜誌上發表了這些發現。它們為高效 mRNA 疫苗的開發提供了藍圖。

這些進展使我們更接近於我們最初的患者腫瘤定製疫苗願景。該方法包括透過下一代測序對患者的腫瘤進行基因組分析，以透過與患者正常組織的比較來找到癌症特異性突變。這組癌症突變對於每個患者都是獨一無二的。然後，我們選擇一些最有可能使免疫系統識別癌症的突變，並設計一種針對患者個體癌症突變譜的疫苗。

到目前為止，有多少人接受了您的 mRNA 癌症疫苗治療？

對於我們的個性化候選疫苗，我們已經治療了 450 多名患者。這些疫苗旨在靶向患者特定癌症獨有的突變。我們還有許多個性化的現成 mRNA 癌症候選疫苗。這些候選疫苗由 mRNA 編碼的非突變腫瘤抗原的固定組合組成，已知這些抗原在特定癌症型別中經常產生。我們目前正在臨床研究中研究這些候選疫苗——例如，在晚期黑色素瘤、前列腺癌或頭頸癌患者中——到目前為止已經治療了 250 多名患者。

這一切都是在臨床試驗的背景下進行的。在監管框架內開發治療方法的方式是針對每種癌症，並針對每種癌症的每種治療方案獨立進行。

我們的腫瘤學產品線目前有 20 個專案正在進行 24 項臨床試驗，其中 5 個候選疫苗處於高階臨床試驗階段。對於 BNT111，一種用於治療晚期黑色素瘤的 mRNA 候選疫苗，我們已在美國獲得 FDA 快速通道資格。這些資格旨在促進和加速新藥和疫苗的開發，以治療或預防有可能解決未滿足醫療需求的嚴重疾病。

個性化醫療（即為特定患者建立特定治療方法）的挑戰之一是如何組織其官方批准，因為每位患者都會獲得不同的產品。您認為我們也需要在這方面進行一些立法變革嗎？或者不一定需要？

很早以前，我們就開始與監管機構進行討論。我們認為，重要的是製造過程和 mRNA 骨架保持不變。在這個框架內，我們只是交換了癌症突變的程式碼。

這種框架的目標是，無論用於個性化疫苗的突變序列如何，如果其他一切都保持不變，則可能不需要再次對個性化版本的疫苗進行完整的批准程式，前提是通用產品已獲得當局對某種腫瘤型別的批准。這是我們的目標，我相信我們正在朝著這個目標前進。這對監管機構來說也是新的領域，我們都需要學習。

為什麼癌症如此難以治癒？您認為 mRNA 疫苗可能在其他方法未奏效的情況下提供前進方向，是否存在根本原因？

癌症如此困難的原因在於它是一種非常複雜的疾病。它在每個人身上都不同，並且隨著時間的推移會不斷變化。由於 mRNA 疫苗用途廣泛且可以按需生產，因此我們可以對其進行個性化定製。我們可以定義個體癌症的指紋——其突變譜——並設計一種特定的疫苗來解決這些突變。

如果患者因癌症發生變化而復發，我們可以相應地調整治療方案，類似於我們如何能夠調整我們的 mRNA 新冠疫苗以應對新的令人擔憂的病毒變種。

身體通常確實會產生靶向腫瘤的免疫細胞。為什麼它不製造正確的免疫細胞——或者足夠的免疫細胞——來抑制它？為什麼它需要疫苗的幫助？

首先，腫瘤有各種各樣的技巧來抑制我們的免疫細胞，不僅在全身範圍內，而且在腫瘤內部也是如此。此外，腫瘤的許多改變的結構仍然被認為是身體的一部分，因此它們被免疫系統耐受。因此，免疫系統的理想靶點是腫瘤突變組中的那些：癌症細胞中隨著時間推移而積累的突變。

但只有一小部分突變被自發產生的、迴圈的 T 細胞識別。透過我們基於突變的候選疫苗，我們旨在利用突變組的潛力來幫助 T 細胞啟動。

儘管如此，我們發現我們經常需要一些東西來克服來自腫瘤的強烈免疫抑制。這些可能是免疫調節劑，例如免疫檢查點抑制劑，或化療，化療會導致癌細胞死亡，從而可以將疫苗的效果推向更強的活性。

當您意識到我們正面臨疫情時，您能夠如此迅速地採取行動的原因之一是，在開發癌症疫苗時，始終存在時間壓力，因為未經治療的腫瘤每天都在生長。在壓縮開發時間、將疫苗送到患者手中所需的時間方面，您已經取得了多大進展？您認為您還能走多遠？

該過程——從患者腫瘤的基因組分析開始，到按需製造這種定製的 mRNA 疫苗以供給藥結束——一直是與該特定患者不斷增長的腫瘤賽跑。自 2014 年以來，我們為數百名癌症患者在臨床試驗中定製了疫苗，並將它們運往世界各地。那時，每個患者的過程需要三到五個月。現在我們只需三到六週，我預計我們最終會在三週左右穩定下來。

您認為 mRNA 癌症疫苗最終能夠幫助所有人嗎？或者是否存在某些腫瘤將永遠遙不可及？

原則上，我們預計癌症疫苗可以普遍使用，因為目前沒有理由認為存在某種腫瘤型別是這種概念無法觸及的。

話雖如此，我想明確表示，認為我們將擁有一種可以解決所有問題的癌症疫苗，這是一種非常浪漫化的觀點。再說一次，癌症是一種非常複雜的疾病。

然而，癌症疫苗可能是未來的一種有效選擇，可以補充治療工具包，並幫助更好地治療癌症患者。

本文最初發表於 Knowable Magazine，這是 Annual Reviews 的一項獨立新聞事業。註冊訂閱 新聞通訊。