青少年期是一個顯著的發育和學習時期，是年輕人探索和適應社會世界變化，並開始形成自我意識和未來期望的時期。在這個時期，他們首次展現出對獨特的認知、情感、身體、社會和性需求的顯著適應能力，因為他們正在從依賴父母或照顧者過渡到相對獨立。不幸的是，這也是大多數精神健康問題爆發的高峰期。
青少年今天面臨的最常見的精神健康問題是焦慮症，並且在過去十年中，其患病率一直在上升。一項針對數萬名青少年的調查顯示，2012年至2018年間，患病率大約增加了30%至40%，根據來自德國青少年的證據，在新冠疫情最初幾年，患病率又上升了70%。然而，年輕人的焦慮症在很大程度上未得到充分治療。
認知行為療法（CBT）是唯一有循證依據的焦慮症行為療法。它們包括識別焦慮的觸發因素，然後透過積極的思維重構或呼吸練習等應對策略，以及在安全環境中反覆暴露於觸發因素，使受影響的人對這些因素脫敏。儘管CBT是青少年焦慮症最成熟的治療方法，但並非所有嘗試CBT的年輕人都感到緩解。在那些感到緩解的人中，許多人未能長期保持改善。在青春期接受非藥物焦慮症治療的患者中，僅有20%至50%的人在最初的CBT治療六年後的病情仍處於緩解期。其後果可能是持久而嚴重的。如果不及時治療，焦慮可能會在晚年導致更嚴重的慢性疾病，如抑鬱症和物質使用障礙，更容易患上身體疾病，在極端情況下甚至可能導致自殺。
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幸運的是，關於青少年大腦的新發現正在為焦慮症的治療展現出充滿希望的前進道路。當前的研究受益於快速發展的成像技術，這些技術可以揭示神經活動模式以及令人興奮的潛在干預途徑。這些模式已經提供了進入實驗室動物和青少年發育中大腦內部運作的通道，科學家們希望它們將引導臨床實踐中採用新的方法，從而考慮到青春期人類大腦的獨特變化。透過專注於發育中的大腦及其在生命早期產生的行為，我們可能能夠更好地改變與焦慮相關的記憶，識別有助於減輕症狀的線索和情境，並減輕焦慮對年輕人的不利影響，防止其在成年後變成更慢性的疾病。
妮卡·福特
在過去的二十年中，我們瞭解到青少年大腦在結構和功能上都經歷了顯著的變化，這些變化與在兒童早期和成年期觀察到的變化截然不同。這些變化是區域性的，這意味著某些大腦區域的變化早於其他區域。與情緒相關的區域，如杏仁核和海馬體，在青少年時期表現出結構和功能的峰值變化。例如，在青春期，杏仁核的體積增大（結構變化），杏仁核被某些情緒體驗啟用的方式也發生了變化（功能變化）。相比之下，與情緒、思想和行為調節相關的大腦區域和迴路（例如，前額葉皮層）變化更為緩慢，其發育持續到成年期。發育時序上的這些差異可能導致大腦區域之間溝通失衡，使一個區域在青少年的決策中勝過另一個區域。因此，在情緒激動或具有威脅性的情況下，早期發育的情緒區域會“勝出”晚期發育的區域，從而驅動一些與焦慮和情緒不穩定的青少年行為相關的反應和回應。這些區域差異可能具有進化意義。它們與對情緒和社會資訊的敏感性提高有關，這可能對生殖成功和人類物種的生存至關重要。不幸的是，這些相同的失衡也與對壓力的反應性增強和對焦慮症的更高易感性有關。
與焦慮症相關的核心情緒是恐懼。雖然恐懼是對威脅的適應性反應，因此對生存至關重要，但在威脅消除後很長時間仍然持續存在的恐懼會導致病態的焦慮狀態。患有焦慮症的人難以識別先前具有威脅性的情境何時變得安全，他們可能會過度概括，認為在一種情境中的負面經歷會在其他情境中再次發生。
數十年的動物和人類研究已經確定了成年人記住習得性恐懼的基本大腦回路。杏仁核是發展恐懼記憶的關鍵，前額葉皮層的一部分參與降低恐懼記憶的強度——這個過程被稱為消退。杏仁核和前額葉皮層都與第三個區域海馬體高度互連，海馬體不僅在恐懼消退中發揮作用，而且在決定我們如何在不同情境中體驗恐懼方面也發揮作用。特別是，海馬體提供有關周圍環境的資訊，以幫助個體判斷給定情境更有可能呈現威脅（例如，樹林裡的熊）還是不存在威脅（動物園裡的熊）。這種迴路在不同物種中是保守的，使得基礎動物研究能夠轉化為人類治療。
最近，研究人員將注意力集中在青春期的恐懼記憶和消退上。這些研究表明，青少年與青春期前兒童和成人一樣，能夠獲得恐懼記憶，但他們消除這些記憶的能力不如其他年齡段的人。在接觸幾次中性刺激（彩色方塊）與厭惡刺激（巨響）的簡單配對後，兒童、青少年和成人都對彩色方塊表現出恐懼反應（透過汗腺活動測量），即使巨響不再發生。當青春期前兒童和成人隨後反覆接觸沒有巨響的彩色方塊時，他們開始將方塊視為不是預測巨響威脅的東西，而是躲避威脅的安全場所——恐懼記憶消退了。然而，青少年仍然對彩色方塊做出恐懼反應。
在青少年恐懼確實消退的情況下，它通常會隨著時間的推移而復發。青少年“學習”消退恐懼的能力不如年幼或年長的人這一發現已在跨物種（小鼠、大鼠和人類）的研究中得到重複驗證。最值得注意的是，在這個發育時期，杏仁核在維持恐懼記憶中的作用遠大於前額葉皮層在啟動消退過程中的作用。啟動恐懼消退學習能力較低被認為會增加焦慮的風險。因此，青少年可能天生就處於更高的風險之中。
珍·克里斯蒂安森
青少年時期恐懼消退行為和大腦回路差異的發現，不僅對理解焦慮症易感性增加的可能性具有重要意義，而且對選擇治療方案也具有重要意義。認知行為療法（CBT）等行為療法需要識別焦慮的觸發因素，找到應對策略，並經歷一個基於恐懼消退原則的脫敏過程。但在青少年恐懼消退期間，與行為計劃和控制相關的前額葉皮層的參與度降低——這意味著對於青少年來說，傳統的基於暴露的CBT的有效性也可能降低。總之，這些事實提出了我們應該如何為發育中的大腦量身定製治療方案的問題。具體而言，我們如何利用我們對大腦恐懼迴路以及青春期恐懼學習發展的瞭解，來指導可能更成功地改變青少年恐懼記憶的干預措施？
一種策略是承認前額葉皮層成熟延遲，並在治療中繞過該區域。我們沒有依賴基於前額葉的消退學習，而是測試了一種名為記憶重鞏固更新的替代方法。記憶重鞏固基於記憶是動態的而非靜態的原則。每次檢索記憶時，它都會被修改。透過呈現恐懼刺激的提醒來重新啟用恐懼記憶，會開啟一個有時限的視窗，在此期間，記憶本身變得容易受到破壞和改變。
人類和齧齒動物的研究表明，恐懼記憶更新是由杏仁核中記憶的變化介導的。與前額葉迴路不同，前額葉迴路在成年早期持續表現出發育變化，杏仁核在青春期中期經歷了成熟高峰。
這些發現表明，幫助青少年克服病理性恐懼的一種方法是引入所謂的提醒線索來檢索記憶，然後在消退之前延遲一段時間。在我們的實驗室中，我們透過比較健康青少年和成人在有和沒有先前提醒線索的情況下消退後對恐懼記憶的保留情況，來測試這個想法。我們發現，即使青少年通常表現出相對於成人而言減弱的恐懼消退，但那些在消退學習前幾分鐘被提示檢索恐懼記憶的青少年，與僅接受消退學習的青少年相比，第二天恐懼感顯著降低。事實上，這些青少年的恐懼記憶消退程度與在成人中觀察到的程度相同。
為了幫助青少年克服恐懼，引入提醒線索以檢索記憶，然後在消退之前延遲一段時間。
傳統上，消退學習涉及形成新的、競爭性的、安全的記憶，從而使原始恐懼記憶保持完整，這意味著這些恐懼想法有可能在以後復發。然而，目前的發現表明，透過記憶重鞏固更新，原始恐懼記憶被改變了。因此，重鞏固方法有可能在治療時減少恐懼，並降低恐懼復發的可能性。
這項研究令人興奮，因為它為重鞏固更新的臨床應用指明瞭一條道路。對現有基於暴露的CBT技術的簡單修改可能證明在減少青少年患者的恐懼和焦慮觸發因素方面是有效的。這種方法可能包含一個簡單的步驟，即治療師在患者到達預約地點時提醒患者他們為什麼來這裡——相當於實驗室環境中的提醒線索和恐懼記憶檢索。然後，治療師可以花幾分鐘時間與患者建立安全的融洽關係，同時等待記憶在重鞏固更新視窗期間進入不穩定狀態。然後，可以在更新過程發生期間開始使用暴露療法進行脫敏治療。CBT在焦慮症青少年中目前的療效可變性，可能是因為一些臨床醫生已經使用了無意中利用了重鞏固更新成分的程式。
最近，將重鞏固更新方法納入治療患有焦慮症和創傷相關障礙的成年患者的嘗試取得了一些成功，但迄今為止，它們尚未在青少年患者中使用。針對成人的研究顯示，症狀在短期和長期內均有所減輕，特別是對於患有特定恐懼症和創傷後應激障礙的患者。儘管還需要更多的基礎研究和臨床研究，但這種方法似乎很有前景。
另一種可能幫助青少年消除恐懼記憶的策略是使用安全線索，這些線索表明沒有什麼可害怕的。在實驗環境中，安全線索可以是一個簡單的刺激物——一個符號或聲音——它與恐懼線索截然不同且反覆對比。在實驗室外，安全線索以多種形式出現，並且很可能是個體獨特的刺激：一件小的私人物品、一張親人的照片、一種特定的氣味。我們和其他人已經證明，在人類和齧齒動物中，安全線索透過招募在青春期表現出活動增強的大腦區域（包括杏仁核和海馬體）來發揮作用。特別是，當安全線索與恐懼線索同時出現時，海馬體的前部表現出強烈的活動增強；活動程度與恐懼的減輕程度相對應。此外，與消退等其他形式的恐懼調節相比，安全線索對前額葉皮層的依賴程度較低，這突出了在青少年焦慮症中使用基於安全線索的方法的可能優勢。
避免所有過度恐懼和焦慮的觸發因素是不現實的，因此重要的是，患者不要過度依賴安全線索，以致損害學習其他應對技巧。安全線索可能是提高治療早期階段耐受性的寶貴工具，從而使患者不會退出治療。早期治療課程可以包括臨床醫生關於如何識別和正確部署安全線索的指導。
隨著治療的進展，線索可以為患者提供一種減少恐懼反應的方法，使其有足夠的時間評估情況並使用CBT實踐中的工具。儘管將安全線索整合到治療中的研究仍處於早期階段，但該方法顯示出巨大的前景，特別是對於青少年。我們的小組最近在小鼠中證明，在消退方案中，間歇性地呈現安全線索比在沒有安全線索訓練的青少年（28至50天）或成年齧齒動物中觀察到的情況，更能導致青少年小鼠的恐懼消退。
這些新興治療方法的希望在於，我們可以透過針對發育中的大腦，為年輕人量身定製當前的焦慮症治療方法。重要的是要記住，被診斷患有焦慮症的人的恐懼反應的程度和強度可能遠大於實驗室實驗中厭惡刺激引起的恐懼，實驗室實驗中的厭惡刺激通常是輕微的、針對性狹窄的和短暫的。同樣重要的是要記住，CBT和抗抑鬱藥可以有效治療許多人的焦慮症。然而，不幸的是，對於某些人來說，這些解決方案僅提供有限或短暫的益處。因此，最有效的治療形式可能需要多種方法的結合，包括經過修改以結合重鞏固更新或安全線索的脫敏技術，可能與抗抑鬱藥聯合使用。
最終目標是讓我們透過針對青少年時期學習密集的大腦，來最佳化目前針對焦慮症青少年的治療方法，從而提高青少年在近期和遠期的生活質量。