夢境表演預示帕金森病和其他腦部疾病

艾倫·阿爾達正在亡命奔逃。這位演員因在電視劇《M*A*S*H》中的角色而聞名，但他並非在片場。這次的威脅是真實的——至少感覺是這樣。當他看到面前一袋土豆時，他抓起土豆扔向襲擊者。突然，場景切換。他身處臥室，從睡夢中驚醒，那袋土豆變成了他剛剛扔向妻子的枕頭。

夢境表演標誌著一種發生在快速眼動 (REM) 睡眠階段的障礙。稱為 RBD，即快速眼動睡眠行為障礙，據估計影響了普通人群的 0.5% 至 1.25%，在老年人中更為常見，尤其是男性。除了對做夢者及其伴侶構成危險外，RBD 可能預示著神經退行性疾病，主要是突觸核蛋白病——即 α-突觸核蛋白（或 alpha-突觸核蛋白）在大腦中形成有毒團塊的疾病。

並非所有夜間行為都是 RBD。夢遊和說夢話在兒童和青少年時期更常見，發生在非快速眼動睡眠期間。這種差異在睡眠實驗室中可以清楚地區分，臨床醫生可以在那裡監測睡眠階段，以觀察一個人何時移動。RBD 也並非總是與突觸核蛋白病相關：它也可能由某些藥物（如抗抑鬱藥）觸發，或由其他潛在疾病（如發作性睡病或腦幹腫瘤）引起。

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當 RBD 在沒有這些替代解釋的情況下發生時，未來患病的機率很高。一些流行病學研究表明，夢境表演預示著患者一生中患神經退行性疾病的可能性超過 80%。它也可能是神經退行性疾病的首發徵兆，平均在夢境障礙發作後 10 到 15 年內出現。

與 RBD 相關的最常見疾病之一是帕金森病，其主要特徵是進行性運動控制喪失。另一種是路易體痴呆，其中稱為路易體的小簇 α-突觸核蛋白在大腦中積聚，擾亂運動和認知。第三種類型的突觸核蛋白病，多系統萎縮，會干擾運動和非自主功能，如消化。RBD 是未來突觸核蛋白病的最強預兆之一，比其他早期標誌物（如慢性便秘和嗅覺減退）更具預測性。

帕金森病患者夢境表演的描述與對該疾病本身的認識一樣古老。在詹姆斯·帕金森 1817 年出版的最初描述《論震顫性麻痺》中，他寫道：“肢體的震顫性運動發生在睡眠期間，並逐漸加劇，直到他們驚醒患者，並且常常伴有極度的激動和驚恐。” 但儘管在接下來的兩個世紀裡出現了類似的報告，但夢境與疾病之間的聯絡仍然模糊不清——以至於阿爾達在 2015 年的一篇新聞報道中讀到這種聯絡後，不得不說服他的神經科醫生為他做帕金森病腦部掃描。

掃描結果證實了阿爾達的懷疑：他患有帕金森病。他與公眾分享了自己的經歷，“因為我認為任何有任何症狀的人，即使不是常見的症狀，都可以在應對疾病的進展性方面搶佔先機，”他說。“我認為，你越早攻擊它，你就越有可能阻止症狀出現。”

近年來，人們對 RBD 的認識以及對其與突觸核蛋白病關係的理解不斷提高。研究這種聯絡為研究人員提供了早期干預的想法。這些進展有助於人們越來越認識到帕金森病和其他神經退行性疾病的所謂前驅期——即初步跡象出現但尚未做出明確診斷的時期。“在帕金森病的早期線索中，RBD 很特別，”德國石荷州大學醫院的神經科醫生丹妮拉·伯格說。“它是我們擁有的最強的臨床前驅標誌物。”

解除制動

雷·梅里爾是一位 60 多歲的男子，居住在新澤西州，大約在 16 年前開始表演他的夢境。他的夢境變得充滿動作，就像“你在電視上看到的東西”，梅里爾說。他經常發現自己要麼被追逐，要麼追逐一個人、動物或其他東西。在現實世界中，梅里爾會揮舞、踢腿和跳下床。他的一些暴力夜間行為傷害了他或他的妻子。

在患有 RBD 的人中，通常在快速眼動睡眠期間（與做夢最密切相關的睡眠階段）使他們無法動彈的制動被解除。（做夢也發生在非快速眼動睡眠中，但快速眼動睡眠期間的夢更長、更生動、更離奇。）

在 20 世紀 50 年代和 60 年代，法國神經科學家米歇爾·茹韋進行了一系列實驗，揭示了快速眼動睡眠期間不受限制的運動可能有多麼混亂。透過損傷貓腦幹的某些部分，茹韋抑制了許多物種在快速眼動睡眠期間發生的肌肉麻痺。接受過手術的貓在醒來時表現正常，但在睡覺時變得異常活躍，表現出間歇性的活動爆發，如潛行、拍打、咬、玩耍和梳理毛髮。儘管有這種非常像清醒時的行為，但貓仍然睡得很熟。茹韋觀察到，貓的睡眠行為通常與它們清醒時的習慣不同。他寫道，那些“醒來時總是非常友好的”貓，在快速眼動睡眠期間表現出攻擊性。

在 20 世紀 80 年代後期，明尼蘇達大學的精神科醫生卡洛斯·申克和他的同事發表了首批 RBD 病例報告。患者描述說，他們有暴力夢境和攻擊性睡眠行為，這與他們清醒時的非暴力性格形成鮮明對比——這與茹韋對否則友好的貓在睡眠期間變得好戰的記錄相呼應。例如，一位患者說他夢到一名騎摩托車的人試圖在高速公路上撞他。他轉身踢開摩托車——然後醒來時聽到他的妻子說：“天哪，你在對我做什麼？” 因為他“狠狠地踢了她”。另一位患者說他夢到折斷了一隻鹿的脖子，醒來時發現自己的手臂纏繞在配偶的頭上。

為了測試這些奇怪的行為是否可能反映了腦幹的損傷，就像茹韋的貓一樣，申克和他的同事追蹤了這些患者，以觀察他們是否會患上腦部疾病。1996 年，他們報告說，在 29 名 RBD 患者（均為 50 歲或以上的男性）中，有 11 人在 RBD 發作後平均 13 年患上了神經退行性疾病。到 2013 年，他們中的 21 人，即超過 80%，患上了神經退行性疾病——其中最常見的是帕金森病。

隨後的研究證實了這種聯絡。在全球 24 箇中心的 1,280 名患者中，74% 的 RBD 患者在 12 年內被診斷出患有神經退行性疾病。有時，RBD 會在其他神經系統症狀出現前幾十年出現，儘管平均滯後時間似乎約為 10 年。當夢境表演與突觸核蛋白病的 других 早期徵兆同時出現時，人們往往會更快地患上神經退行性疾病。

明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的神經病學教授布拉德利·博伊夫說，許多研究人員早期對這種聯絡表示懷疑。“我們會收到審稿人的評論，說這是胡說八道，”他說。但 RBD 與突觸核蛋白病之間的聯絡已被廣泛接受：“我認為這現在幾乎是公認的事實。”

在患有稱為 RBD 的夢境行為障礙的人中，通常在快速眼動睡眠期間使他們無法動彈的制動被解除。

一些科學家懷疑 RBD 是由大腦中在快速眼動睡眠期間使我們無法動彈的區域中突觸核蛋白的聚集和相關的神經退行性變引起的。這種蛋白質以其正常的、良性的形式參與神經元的功能，但當“錯誤摺疊”成非典型構型時，它會形成有毒團塊。屍檢表明，超過 90% 的 RBD 患者死後大腦中有突觸核蛋白積聚的跡象。目前尚無確定的方法來探測活體患者大腦中的突觸核蛋白簇，但科學家們已經在身體的其他部位尋找這種毒素。西班牙巴塞羅那臨床醫院的神經科醫生亞歷杭德羅·伊蘭佐和他的同事們能夠在 90% 的 RBD 患者的腦脊液中檢測到錯誤摺疊的突觸核蛋白。

作為帕金森病和相關疾病的早期表現，RBD 可以幫助科學家追蹤有毒突觸核蛋白在全身和大腦中擴散的方式。越來越多的證據表明，至少在某些患者中，病理可能始於腸道，並向上蔓延透過較低的腦結構（如腦幹），到達影響運動和認知的較高區域。一個可能的途徑是迷走神經，這是一束將所有主要器官與大腦連線起來的神經纖維。注射到小鼠腸道中的 α-突觸核蛋白團塊可以透過迷走神經擴散到大腦——在人類中，至少有一項流行病學研究表明，切斷迷走神經（有時用於治療慢性胃潰瘍的手術）會降低日後患帕金森病的風險。

一些研究人員認為帕金森病有兩種亞型：腸道首發型和腦部首發型。丹麥奧胡斯大學臨床醫學教授珀·博格哈默說，RBD 高度預測日後患帕金森病的風險，但反之則不然：只有大約三分之一的帕金森病患者在出現運動症狀前會患上 RBD。博格哈預設為，RBD 患者患有腸道首發型帕金森病，並且通常在運動和認知能力下降之前很久就會出現便秘等症狀。但在三分之二的腦部首發型患者中，RBD 可能比運動問題出現得晚——甚至永遠不會出現。

夢劇場

腦幹損傷是否也會影響夢境的內容和做夢者的行為？巴黎索邦大學神經病學教授、睡眠研究員伊莎貝爾·阿努爾夫在注意到一個不尋常的模式後，對帕金森病患者的夢境行為產生了濃厚的興趣：儘管這些人清醒時在運動方面有困難，但他們的配偶經常報告說他們在睡覺時移動毫不費力。據阿努爾夫說，一位特別令人難忘的患者在睡眠實驗室做夢夢到鱷魚時，將一張沉重的床頭櫃舉過頭頂，並大聲喊道：“鱷魚！鱷魚！”對著空蕩蕩的房間。當他醒來時，他很難舉起物體和說話。

受到這些觀察結果的啟發，阿努爾夫和她的同事開始彙編人們在快速眼動睡眠期間表現出的行為。這個收集工作在接下來的十五年中不斷擴大，包括數百小時的夢境表演睡眠者錄影和數百份夢境報告，使阿努爾夫能夠揭示 RBD 夢境的意想不到的特徵，並深入瞭解關於我們如何以及為何做夢的一些基本問題。

梅里爾、阿爾達和許多其他 RBD 患者經常做夢夢到他們面臨危險。在阿努爾夫領導的一項研究中，研究人員發現，在 RBD 患者中，60% 的人報告夢境涉及某種威脅，75% 的人選擇對抗攻擊者而不是逃跑。報告更頻繁地做噩夢的人患帕金森病的風險也更高。“對於 RBD 患者來說，做暴力夢，他們在夢中處於防禦狀態，這是教科書式的，”聖路易斯華盛頓大學醫學院的神經病學教授 Yo-El Ju 說。但她補充說，這是否可歸因於回憶偏差——人們傾向於記住更暴力的夢，因為它們更令人難忘——仍然是一個懸而未決的問題。

阿努爾夫的研究小組還發現，很大一部分 RBD 夢境是非暴力的。在一項研究中，18% 的患者飛行、唱歌、跳舞、大笑、演講或表演其他和平活動。在另一項針對 52 名 RBD 患者的研究中，研究人員觀察了睡眠期間面部表情的細微變化。一半的人在主要快速眼動睡眠期間微笑，三分之一的人大笑，這表明 RBD 夢境可能比之前描述的更積極。阿努爾夫假設，暴力夢境可能更常被報告，因為攻擊性行為更有可能喚醒做夢者或他們的配偶。“我非常確信，在 RBD 患者中，只是做夢的視窗打開了，但他們的夢境與我們的夢境沒有不同，”阿努爾夫說。

RBD 患者在做夢時表現出各種各樣的情緒，這一發現讓阿努爾夫相信，研究人員從他們的夢境中學到的東西可能適用於更廣泛的人群。例如，她的團隊發現，一小部分 RBD 患者儘管在睡著時表現出類似夢境的行為，但從未能夠回憶起他們的夢境——這表明自稱不做夢的人實際上可能做夢。

奧地利因斯布魯克醫科大學的神經病學和睡眠醫學教授比爾吉特·霍格爾說，RBD 的一個謎團是，人們是在表演他們的夢境，還是他們的動作正在修改他們的夢境敘事。至於最初引起阿努爾夫興趣的問題——為什麼帕金森病特有的運動障礙在某些患者的睡眠中似乎消失了——其他研究小組的工作已幫助提出了一個答案。德國黑法塔診所的前神經科醫生和精神科醫生吉爾特·邁耶和他的同事在 2015 年的一項研究中揭示，在 RBD 患者的夢境表演中，基底神經節（大腦底部附近與運動相關的結構，也是帕金森病患者發生神經退行性變的部位）處於靜默狀態。但其他參與產生運動的大腦區域（如運動皮層）則處於活躍狀態。

這些發現表明，在 RBD 患者中，運動是透過繞過基底神經節的運動迴路產生的。“這在某種程度上表明，就你的運動而言，帕金森病中發生的事情並不適用於你睡覺的時候，”麥吉爾大學神經病學教授羅納德·波斯圖馬說。這也引發了一種誘人的治療可能性：“如果可以模仿一個人睡著時的運動狀態，但讓他們保持清醒呢？”

早期干預

梅里爾在意識到這可能是更大問題的徵兆之前，已經表演夢境好幾年了。它始於工作中的一段艱難時期，他將偶爾的睡眠爆發歸咎於與工作相關的壓力。一天晚上，在夢境中，梅里爾把自己撞到床頭櫃的角落，劃破了皮膚，但險些撞到胸骨。與嚴重受傷的擦肩而過“真的讓我開始思考，我最好調查一下這個問題，”他說。

當梅里爾在 2011 年被診斷出患有 RBD 時，他的醫生簡要提到了日後患其他疾病的風險，但“沒有給我保證或任何其他建議，”梅里爾回憶說。但當他開始在網上研究這種情況時，他發現了許多關於 RBD 患者在晚年患上神經退行性疾病的研究。“我搜索得越多，”他補充說，“我就越意識到，哇，這有一些非常重大的意義。”

RBD 通常作為帕金森病的一個更早期的階段出現，為在治療更可能有效時進行干預提供了機會。

目前可用於治療帕金森病和其他突觸核蛋白病的療法只能控制症狀。它們無法減緩或阻止潛在的神經退行性變。“作為一名睡眠醫生，我不得不給出的最壞訊息是告訴某人他們患有 RBD，”Ju 說。

但幾種新的帕金森病和其他突觸核蛋白病療法正在開發中，許多神經科醫生認為早期干預可能至關重要。“特別是帕金森病領域，充滿了失敗的治療試驗，”Ju 說。“當人們患上這種疾病時，干預可能為時已晚——太多的細胞已經死亡。”她補充說，回到過去並在 RBD 患者身上測試這些看似失敗的藥物可能會更成功，因為作為疾病的早期階段，RBD 提供了一個治療更可能有效的視窗。“很多人都將 RBD 視為類似於高膽固醇，”博伊夫說。“如果你有高血脂水平，它們會增加你患心臟病和中風的風險。如果你可以改變這種病理生理過程，你就可以降低風險或延遲發病。”

Ju、波斯圖馬和博伊夫曾擔任北美前驅期突觸核蛋白病 (NAPS) 聯盟的聯合領導人，該聯盟於 2018 年啟動。NAPS 研究人員旨在透過各種手段（包括腦部掃描、基因篩查以及血液和腦脊液測試）查明臨床和生物標誌物。研究人員希望這些標誌物最終能夠表明患有 RBD 的人在晚年何時以及如何患上神經退行性疾病——以及他們最終會患上哪種疾病。理想情況下，這些生物標誌物將幫助科學家識別 RBD 患者，以便進行針對 α-突觸核蛋白的試驗性療法，並在致殘症狀出現前數年進行治療。Ju 說，NAPS 的最終目標“本質上是為保護性治療的臨床試驗做準備。”

2021 年，NAPS 從美國國立衛生研究院獲得了 3500 萬美元的資助，用於這項工作，該小組計劃在美國的八個地點和加拿大的一個地點開展這項工作。與此同時，霍格爾與歐洲的其他研究人員一起，開始從歐洲大陸的多個機構收集類似的患者佇列，用於臨床研究。德國馬爾堡大學的神經科醫生沃爾夫岡·奧爾特爾也參與了歐洲的這項工作，他對 RBD 患者的未來持樂觀態度。他預計，在數十種正在進行臨床試驗的潛在疾病修飾性帕金森病藥物中，至少有幾種將很快上市。“我告訴我的病人，‘你們來得正是時候，’”奧爾特爾說。“你們將成為首批獲得正確藥物的人之一。”

霍格爾還參與了另一個活躍的研究領域：尋找更好地描述 RBD 的方法。她與因斯布魯克醫科大學的安布拉·斯特凡尼和其他同事合作，收集了 RBD 患者睡眠期間的肌肉活動測量資料。他們希望這項工作不僅有助於簡化 RBD 的診斷，還有助於醫生更早地檢測到睡眠障礙，即所謂的“前驅期 RBD”，在“前驅期 RBD”中，明顯的夢境表演可能不會發生，或者在可能患有 RBD 但只表現出細微的、難以檢測到的動作的人群中。他們的研究表明，在 RBD 中看到的精心策劃的暴力行為“只是冰山一角，”霍格爾說。它們可能在一個晚上發生，但在另一個晚上不發生。相比之下，手部或其他部位的輕微肌肉抽搐似乎更頻繁——並且是一個更穩定的跡象，因為它們在夜間發生數百次，她補充說。

目前，RBD 或帕金森病尚無治癒方法——但這並不意味著患者無能為力。越來越多的證據表明，中等到高強度的運動有助於改善帕金森病的運動和認知症狀，許多神經科醫生已經向他們的 RBD 患者推薦這種體育鍛煉。“證據表明，運動的好處不僅僅是症狀性的，”明尼蘇達大學的神經科醫生邁克爾·豪厄爾說。“似乎這實際上是在幫助保護腦細胞。”

阿爾達和梅里爾都認真對待了這一建議。除了藥物治療外，阿爾達還接受了基於運動的帕金森病治療。梅里爾也將規律的體育鍛煉融入了他的日常生活中，每隔一天徒步數英里。他參與了臨床研究，併成為 NAPS 的參與者之一。這種貢獻幫助梅里爾感到自己被賦予了力量——他希望幫助發現有效的神經保護療法。“總有人在其他疾病或狀況中挺身而出，為我們今天擁有的臨床試驗和療法創造了條件，”梅里爾說。“我碰巧排隊等候了這個——我接受這個挑戰。”